Makrolid Antibiotika

Makrolider er en klasse av antibiotika, grunnlaget for den kjemiske strukturen som er en makrocyklisk laktonring. Avhengig av antall karbonatomer i ringen, er makrolider delt inn i 14-ledd (erytromycin, roxitromycin, klaritromycin), 15-leddet (azitromycin) og 16-ledd (midecamycin, spiramycin, josamycin). Den viktigste kliniske betydningen er makrolidernes aktivitet mot gram-positive kokk og intracellulære patogener (mykoplasma, klamydia, campylobacter, legionella). Makrolider er blant de minst giftige antibiotika.

Makrolid klassifisering

Handlingsmekanisme

Den antimikrobielle effekten er forårsaket av et brudd på proteinsyntese på ribbomene i den mikrobielle cellen. Makrolider har som regel en bakteriostatisk effekt, men i høye konsentrasjoner kan de virke bakteriedrepende mot GABHS, pneumokokker, kikhoste og difteri-patogener. Makrolider utviser PAE mot gram-positive kokker. I tillegg til den antibakterielle virkningen har makrolider immunmodulerende og moderat antiinflammatorisk aktivitet.

Aktivitetsspekter

Makrolider er aktive mot gram-positive kokker, slik som S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (unntatt MRSA). I de senere år er det observert en økning i resistens, men samtidig kan 16-ledige makrolider forblir aktive mot pneumokokker og pyogene streptokokker som er resistente overfor 14- og 15-ledige stoffer.

Makrolider virker på kausive agenter av kighoste og difteri, moraccella, legionella, campylobacter, listeria, spiroketer, klamydia, mykoplasma, ureaplasma, anaerober (unntatt B. fragilis).

Azitromycin er bedre enn andre makrolider i aktivitet mot H.influenzae og klaritromycin - mot H.pylori og atypiske mykobakterier (M.avium, etc.). Effekten av klaritromycin på H.influenzae og en rekke andre patogener økes ved sin aktive metabolitt, 14-hydroksylaritromycin. Spiramycin, azitromycin og roxitromycin er aktive mot noen protozoer (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Mikroorganismer av familien Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. og Acinetobacter spp. ha naturlig motstand mot alle makrolider.

farmakokinetikk

Absorbsjonen av makrolider i mage-tarmkanalen er avhengig av type stoff, doseringsform og nærvær av mat. Mat reduserer signifikant biotilgjengeligheten av erytromycin, i mindre grad roxitromycin, azitromycin og midecamycin, har praktisk talt ingen effekt på biotilgjengeligheten av klaritromycin, spiramycin og josamycin.

Makrolider er vevsantibiotika, da deres serumkonsentrasjoner er signifikant lavere enn de av vevet og varierer med forskjellige stoffer. De høyeste serumkonsentrasjoner observeres i roxitromycin, den laveste - i azitromycin.

Makrolider binder i varierende grad til plasmaproteiner. Den høyeste bindingen til plasmaproteiner er observert i roxitromycin (mer enn 90%), den laveste - i spiramycin (mindre enn 20%). De er godt fordelt i kroppen, og skaper høye konsentrasjoner i forskjellige vev og organer (inkludert prostata), spesielt under betennelse. Samtidig trer macrolider inn i cellene og skaper høye intracellulære konsentrasjoner. De passerer dårlig gjennom BBB og hematophthalmic barrieren. Pass gjennom moderkaken og gå inn i brystmelken.

Makrolider metaboliseres i leveren med deltagelse av det mikrosomale systemet av cytokrom P-450, metabolittene utskilles hovedsakelig med galle. En av metabolittene av klaritromycin har antimikrobiell aktivitet. Metabolitter utskilles hovedsakelig med galle, nyresekretjon er 5-10%. Halveringstiden for medisiner varierer fra 1 time (midekamycin) til 55 timer (azitromycin). Ved nyresvikt i de fleste makrolider (unntatt klaritromycin og roxitromycin), endres ikke denne parameteren. Med levercirrhose er det mulig å øke halveringstiden for erytromycin og josamycin betydelig.

Uønskede reaksjoner

Makrolider er en av de sikreste gruppene av ILA. HP er generelt sjelden.

Mage-tarmkanalen: smerte eller ubehag i magen, kvalme, oppkast, diaré (erytromycin forårsaker dem oftest, har en prokinetic effekt, minst av alt - spiramycin og josamycin).

Lever: forbigående økning i transaminaseaktivitet, kolestatisk hepatitt, som kan oppstå som gulsott, feber, generell ubehag, svakhet, magesmerter, kvalme, oppkast (ofte med erytromycin og klaritromycin, svært sjelden med spiramycin og josamycin).

CNS: hodepine, svimmelhet, hørselstap (sjelden med / i innføring av store doser erytromycin eller klaritromycin).

Hjerte: Langvarig QT-intervall på et elektrokardiogram (sjeldne).

Lokale reaksjoner: flebitt og tromboflebitt med / i introduksjonen, forårsaket av lokal irritasjonsvirkning (makrolider kan ikke angis i konsentrert form og strøm, de innføres kun ved langsom infusjon).

Allergiske reaksjoner (utslett, urtikaria, etc.) er svært sjeldne.

vitnesbyrd

VDP-infeksjoner: streptokokker tonsillopharyngitt, akutt bihulebetennelse, CCA hos barn (azitromycin).

PDP-infeksjoner: Forverring av kronisk bronkitt, fellesskap-overført lungebetennelse (inkludert atypisk).

Difteri (erytromycin i kombinasjon med anti-difteri serum).

STI: klamydia, syfilis (unntatt nevrosymphilis), kancroid, venereal lymfogranulom.

Alvorlig akne (erytromycin, azitromycin).

Campylobacter gastroenteritt (erytromycin).

Ødeleggelse av H. pylori i magesår og duodenalsår (klaritromycin i kombinasjon med amoksicillin, metronidazol og antisekretoriske legemidler).

Forebygging og behandling av mykobakterier forårsaket av M.avium hos AIDS-pasienter (klaritromycin, azitromycin).

kikhosteforebygging hos personer utsatt for pasienter (erytromycin);

sanitet av bærere av meningokokker (spiramycin);

helårs forebygging av revmatisme med penicillinallergi (erytromycin);

endokardittforebygging i tannbehandling (azitromycin, klaritromycin);

tarmdekontaminering før tykktarmkirurgi (erytromycin i kombinasjon med kanamycin).

Kontra

Allergisk reaksjon på makrolider.

Graviditet (klaritromycin, midekamitsin, roksitromitsin).

Amming (josamycin, klaritromycin, midekamitsin, roxitromycin, spiramycin).

advarsler

Graviditet. Det er tegn på uønskede effekter av klaritromycin på fosteret. Informasjon som viser sikkerheten til roxitromycin og midecamycin for fosteret, er ikke tilgjengelig, så de bør heller ikke foreskrives under graviditet. Erytromycin, josamycin og spiramycin har ingen negativ effekt på fosteret og kan gis til gravide. Azitromycin brukes under graviditet i nødstilfeller.

Amming. De fleste makrolider trer inn i morsmelk (azitromycindata er ikke tilgjengelige). Sikkerhetsinformasjon for en ammende baby er bare tilgjengelig for erytromycin. Bruk av andre makrolider for kvinner som ammer bør om mulig unngås.

Pediatrics. Sikkerheten til klaritromycin hos barn under 6 måneder er ikke fastslått. Halveringstiden til roxitromycin hos barn kan øke opptil 20 timer.

Geriatri. Det er ingen begrensninger for bruk av makrolider hos eldre, men det er nødvendig å ta hensyn til mulige aldersrelaterte endringer i leverfunksjonen, samt økt risiko for hørselstap ved bruk av erytromycin.

Nedsatt nyrefunksjon. Med en reduksjon i kreatininclearance på mindre enn 30 ml / min kan halveringstiden til klaritromycin øke til 20 timer og dets aktive metabolitt i 40 timer. Halveringstiden til roxitromycin kan øke til 15 timer med en reduksjon i kreatininclearance til 10 ml / min. I slike tilfeller kan det være nødvendig å justere doseringsregimet av disse makrolidene.

Leverdysfunksjon. Ved alvorlige leversykdommer bør makrolider brukes med forsiktighet, da halveringstiden kan øke og risikoen for hepatotoksisitet øker, spesielt med rusmidler som erytromycin og josamycin.

Hjertesykdom. Bruk med forsiktighet når du utvider QT-intervallet på et elektrokardiogram.

Drug interaksjoner

De fleste av stoffets interaksjoner av makrolider er basert på deres inhibering av cytokrom P-450 i leveren. I henhold til alvorlighetsgraden av dets inhibering, kan makrolider distribueres i følgende rekkefølge: klaritromycin> erytromycin> josamycin = midecamycin> roxitromycin> azitromycin> spiramycin. Makrolider hemmer metabolisme og øker konsentrasjonen av indirekte antikoagulantia i blodet, teofyllin, karbamazepin, valproinsyre, disopyramid, ergotmedikamenter, cyklosporin, noe som øker risikoen for å utvikle HP, som er karakteristisk for disse legemidlene, og kan kreve korreksjon av doseringsregimet. Det anbefales ikke å kombinere makrolider (unntatt spiramycin) med terfenadin, astemizol og cisaprid på grunn av risikoen for å utvikle alvorlige hjerterytmeforstyrrelser på grunn av forlengelse av QT-intervallet.

Makrolider kan øke biotilgjengeligheten av digoksin når det administreres ved å svekke sin inaktivering av tarmmikrofloraen.

Antacida reduserer absorpsjonen av makrolider, spesielt azitromycin, i mage-tarmkanalen.

Rifampicin forbedrer metabolismen av makrolider i leveren og senker konsentrasjonen i blodet.

Makrolider bør ikke kombineres med lincosamider på grunn av lignende virkningsmekanisme og mulig konkurranse.

Erytromycin, spesielt når / i innledningen, kan øke absorpsjonen av alkohol i fordøyelseskanalen og øke konsentrasjonen i blodet.

Pasientinformasjon

De fleste makrolider bør inntas 1 time før eller 2 timer etter et måltid, og bare klaritromycin, spiramycin og josamycin kan tas uavhengig av måltidet.

Erytromycin skal tas med et fullt glass vann.

Flytende doseringsformer for inntak forberede og ta i samsvar med vedlagte instruksjoner.

Overhold regelmessig behandling og behandlingsregime i løpet av hele behandlingen, ikke hopp over dosen og ta det med jevne mellomrom. Hvis du savner en dose, ta den så snart som mulig. Ikke ta hvis det er nesten tid å ta neste dose; ikke doble dosen. Å tåle varigheten av behandlingen, spesielt for streptokokkinfeksjoner.

Ikke bruk legemidler som er utløpt.

Kontakt lege dersom forbedring ikke oppstår innen noen få dager eller nye symptomer vises.

Ta ikke makrolider med antacida.

Ikke drikk alkohol under behandling med erytromycin.

Makrolid-antibiotika: navn og virkninger av legemidler

En gruppe medikamenter hvis struktur er basert på en makrocyklisk laktonring med 14 eller 16 medlemmer kalles makrolidantibiotika. De tilhører polyketider av naturlig opprinnelse. Deres bruk bidrar til å stoppe veksten og utviklingen av skadelige bakterier.

Virkningsmekanismen av makrolider

Gruppen av makrolider inkluderer azalider (15-ledige stoffer) og ketolider (14-ledige legemidler), nominelt den immunosuppressive takrolimus (23-ledd). Den antimikrobielle effekten av midler er assosiert med svekket proteinsyntese på ribosomene i den mikrobielle cellen. Terapeutiske doser medikamenter har en bakteriostatisk effekt, i høye konsentrasjoner virker bakteriedrepende på de kausive agenter av kikhoste, difteri, pneumokokker.

Makrolider er effektive mot gram-positive kokker, har immunmodulerende og anti-inflammatorisk aktivitet.

Makrolider kjennetegnes av høye konsentrasjoner i vevet (høyere enn i blodplasma), fraværet av kryssallergi med beta-laktamer. De virker på streptokokker, mycoplasmer, stafylokokker, klamydia, legionella, capmillobakterier. Enterobacteria, pseudomonads, acinetobacteria er resistente mot midler. Indikasjoner for bruk av antibiotika er:

  • tonsillofaryngitt, akutt bihulebetennelse;
  • forverring av kronisk bronkitt, samfunnsobjektiv atypisk lungebetennelse;
  • kikhoste
  • klamydia, syfilis;
  • periodontitt, periostitt.

Makrolider brukes med forsiktighet i alvorlige leversykdommer. Kontraindikasjoner til bruk er intoleranse mot komponentene i sammensetningen, graviditeten, laktasjonen. Mulige bivirkninger er angitt i instruksjonene:

  • hepatitt, gulsott;
  • feber, generell ubehag
  • hørselshemmede;
  • tromboflebitt, flebitt;
  • allergier, utslett, urtikaria.

klassifisering

Antibiotika av en rekke makrolider deles i henhold til produksjonsmetoden til naturlig og syntetisk, i henhold til den kjemiske strukturen i 14-, 15- og 16-ledd, langs generasjonene i den første, andre og tredje, i henhold til varigheten av deres virkning, inn i den raske og langvarige. Hovedklassifisering:

Liste over makrolid antibiotika: Det nyeste middelet til å bekjempe infeksjoner

Artikkelen inneholder en liste over makrolidantibiotika, kjent som vil hjelpe pasienten til å føle seg mer trygg når de konfronteres med behovet for å ta dem. Denne artikkelen vil gi en generell beskrivelse av makrolider, oppgi de viktigste representanter for denne gruppen medikamenter, og gi også generelle anbefalinger for å ta antibiotika.

Macrolide Oversikt

Antibiotika er en bred klasse av syntetiske eller naturlige produkter som kan undertrykke vital aktivitet av bakterier i menneskekroppen. Hovedvirkningen av deres virkningsmekanisme ligger nettopp i ødeleggelsen av bakterielle infeksjoner, men det finnes også antibiotika som er effektive mot sopp, virus, helminth og til og med mot tumorer.

Listen over narkotika som er antibiotika er svært bred. Stoffer har forskjellig struktur og egenskaper, og har også flere generasjoner. Oppdagelsen av makrolidantibiotika anses som en av de nyeste prestasjonene av medisin innen bekjempelse av bakterielle infeksjoner.

Makrolider er kjemikalier som i de fleste tilfeller har antibiotiske egenskaper. Gruppen av makrolider har en kompleks syklisk struktur, som er en polynomisk ring med tilknyttede karbonrester.

Narkotika i denne gruppen har et bredt spekter av handling - de har en overveiende bakteriostatisk effekt på gram-positive kokos og intracellulære parasittiske mikroorganismer. Virkningsmekanismen for medisiner i denne gruppen er å suspendere syntesen av ribosomale proteiner, noe som fører til at bakteriene mister deres evne til å reprodusere og ødelegges av det naturlige immunsystemet i det menneskelige immunsystemet.

Makrolider betraktes som antibiotika av den nye generasjonen. Deres bruk, underkastet følsomheten til stammene, er å foretrekke siden Makrolid-antibiotika har flere betydelige fordeler på andre måter:

  • et bredt spekter av handlinger som tillater bruk av et enkelt stoff for kombinert infeksjon;
  • lav toksisitet for pasienten, på grunn av hvilken stoffet kan brukes til og med hos sviktede pasienter;
  • høye konsentrasjoner i vevet, slik at du kan velge en lavere dosering for å oppnå ønsket effekt.

I tillegg er det faktum at makrolider er antibiotika av den nye generasjonen en fordel for denne gruppen av legemidler, fordi de fleste bakteriestammer har fått motstand mot dem gjennom årene da de gamle generasjonene av antibiotika har blitt brukt, mens makrolidene er effektive i de fleste tilfeller.

Typer av stoffer og deres effektivitet

Alle makrolider kan klassifiseres på grunnlag av forskjellige tegn. Først av alt har denne gruppen av stoffer 3 generasjoner, og ketolider skilles fra dem separat. Alle disse stoffgruppene er forskjellige i strukturen av den kjemiske strukturen og noen av deres egenskaper.

I tillegg kan makrolider bli klassifisert etter opprinnelse. Distribuer medisiner fra naturlige og syntetiske ingredienser. I henhold til varigheten av tiltak, skiller legemidler med kort, middels og langsiktig effekt.

De viktigste makrolidkontrollmålene er gram-positive stafylokokker og streptokokker. De vanligste patogener som et makrolidantibiotikum er foreskrevet er noen stammer av tuberkulose, kikhoste, hemofil infeksjon, klamydia infeksjon, etc.

De ekstra fordelene av stoffet, i tillegg til de som allerede er uttalt, inkluderer fravær av bivirkninger på fordøyelsessystemet. Opptaket av disse stoffene fra mage-tarmkanalen er over 75%. I tillegg er makrolidantibiotikumet i stand til å peke på infeksjonskilden, overføres til den med transport av hvite blodlegemer.

Et annet faktum knyttet til fordelene ved makrolidgruppen er en lang halveringstid, noe som gir en lang pause mellom å ta pillene. Sammen med god absorberbarhet fra mage-tarmkanalen, gjør dette det muntlige alternativet til å bruke den mest optimale og praktiske for pasienten.

Kontraindikasjoner og bivirkninger

På grunn av det faktum at makrolider er minst giftige for alle antibiotika grupper, er det svært få kontraindikasjoner og bivirkninger for dem. Vanlige bivirkninger som diaré, anafylaktiske reaksjoner, fotosensibilisering og negativ effekt på nervesystemet er ikke typiske for dem.

Imidlertid bør gravide kvinner, samt mødre under amming og barn under 6 måneder avstå fra å ta stoffet. I tillegg er det ikke anbefalt å bruke legemidler til pasienter som har lever eller nyresvikt.

I tilfelle av overdose og tilfeller av ukontrollert bruk av stoffet, kan toksiske effekter som hodepine, hørselstap, kvalme, oppkast, diaré forekomme. Hudreaksjoner som kløe eller urtikaria kan oppstå.

erytromycin

Erytromycin refererer til preparater avledet fra naturlige ingredienser. Det er tilgjengelig i ulike doseringsformer: pulver til injeksjon, tabletter, rektal stikkpiller. I noen tilfeller er bruken tillatt selv i tilfelle av graviditet, men behandlingen må være under streng overvåkning av en lege. Bruk av erytromycin på nyfødte pasienter er farlig siden kan føre til utvikling av gastrointestinale abnormiteter.

Roxithromycin

Roxitromycin er et semi-syntetisk stoff som produseres i form av tabletter. Den har en høyere prosentandel av biotilgjengelighet, som ikke er avhengig av matinntak i mage-tarmkanalen. I tillegg beholder stoffet sin konsentrasjon i vev mye lenger, det tolereres mye bedre av pasienter og har ingen interaksjon med andre antibiotika, noe som kan forårsake toksiske eller allergiske reaksjoner.

klaritromycin

Som det forrige stoffet refererer det til semi-syntetiske antibiotika. Det kan bli introdusert i kroppen både muntlig og ved injeksjon. Legemidlet har høy biotilgjengelighet og brukes ofte i kampen mot atypiske infeksjoner. Ikke aktuelt for behandling av gravide og ammende kvinner, samt nyfødte.

Utnevnelser for bruk av klaritromycin er svært bred - det kan brukes både til behandling av luftveisinfeksjoner og for behandling av magesår og tarmssår, abscesser og koker i huden, samt chlamydialinfeksjon. Det kan være svært sjeldne bivirkninger, inkludert reaksjoner i nervesystemet - mareritt, hodepine, svimmelhet etc.

azitromycin

Azitromycin refererer til halvsyntetiske azalider. Den mest kjente representanten for det farmasøytiske markedet, utgitt på grunnlag av dette stoffet - Sumamed. Legemidlet er tilgjengelig i mange variasjoner av farmasøytiske former - tabletter, sirup, pulver, kapsler, samt pulver til injeksjon.

Azitromycin regnes som optimal for behandling av mange luftveisinfeksjoner, fordi har høyere biotilgjengelighet sammenlignet med for eksempel erytromycin, i mindre grad avhenger av måltider. Den største fordelen med dette verktøyet er at den har en viss immunmodulerende effekt og har en beskyttende effekt, selv en tid etter slutten av behandlingen.

spiramycin

Spiramycin ble isolert fra naturlige komponenter (avfallsprodukter fra en bakteriekultur). Det er mye brukt i praksis av otolaryngology, fordi Effektiv mot resistente former for lungebetennelse. I tillegg er det effektivt å behandle meningitt, revmatisme, leddgikt, urinveisinfeksjoner.

Det kan også brukes til å behandle gravide, men amming under behandling er bedre å stoppe. Tilgjengelig i form av orale former, samt pulver til intravenøs infusjon. Bivirkninger ved bruk av legemidlet ble registrert svært sjelden, men blant de nevnte hudutslettene oppstod kvalme, oppkast.

Midecamycin (Macropen)

Akkurat som forgjengeren er et stoff av naturlig opprinnelse. Utnevnt til å bekjempe respiratoriske infeksjoner, infeksjoner i huden, så vel som urinveiene og mage-tarmkanalen. Tilgjengelig i form av tabletter, ferdige suspensjoner, samt pulver til preparering. Brukes til å behandle barn fra 2 måneder, godt absorbert, raskt og i lang tid når effektiv konsentrasjon.

telitromycin

Telitromycin er den eneste representanten for ketolider, oppnådd ved hjelp av en semi-syntetisk metode. Det er forskjellig i sin kjemiske struktur fra alle andre makrolider. Legemidlet brukes til å behandle infeksjoner i øvre luftveier - lungebetennelse, bronkitt, faryngitt, tonsillitt, etc. På grunn av at stoffet er studert i mindre grad, er det ikke foreskrevet for barn under 12 år, gravide og ammende kvinner.

I tillegg er telitromycin kontraindisert for pasienter med alvorlige patologier i lever, nyrer og hjerte, samt pasienter som lider av intoleranse mot galaktose eller laktasemangel.

Anbefalinger for å ta medisiner

Antibiotika er en gruppe medikamenter som krever en ansvarlig tilnærming til bruken. Til tross for at makrolider er de sikreste av dem, kan de fortsatt ha toksiske effekter på kroppen mens de ignorerer reglene for administrasjonen.

Hovedfaren ved bruk av antibiotika ligger i den raske tilpasningsevnen til bakterier. Ukontrollert inntak av narkotika fører til dannelsen av resistente stammer som raskt sprer seg fra kroppen til en pasient ned til omfanget av epidemien. Derfor er det så viktig at et antibiotika foreskrives av en profesjonell.

I tillegg, uansett hvor bredt spekteret av hvert enkelt stoff, kan ingen antibiotika dekke alle mulige typer bakterier. Derfor, før du begynner å ta medisiner, er det nødvendig å gjennomgå tester for å identifisere et bestemt patogen. Bruken av feil antibiotika er ikke bare meningsløst, men også farlig.

Når du tar antibiotika, er det viktig å følge instruksjonene som er vedlagt stoffet. Noen av stoffene er følsomme for konsistens med hensyn til matinntak - dette påvirker hvordan de absorberes og akkumulerer konsentrasjon i kroppen, som igjen er en avgjørende faktor i deres effektivitet.

Det er også viktig å observere varigheten av legemiddelinntaket, som bestemmes av legen basert på testene og infeksjonens alvorlighetsgrad. Antistoffens utilstrekkelige varighet kan føre til dannelse av superinfeksjon, noe som er mye vanskeligere å behandle og kan danne en ny, stoffresistent stamme.

Antibiotika, selv de sikreste av dem, har en negativ effekt på elimineringsorganene - leveren og nyrene. Derfor er det mye bedre for pasienten på tidspunktet for behandlingen å overholde dietten.

Det er bedre å ekskludere fra dietten, rødt kjøtt, fett og krydret mat - disse produktene skade slimhinnen, forstyrrer absorpsjonen av stoffet, og i tillegg laster leveren. Selvfølgelig er det på tidspunktet for behandlingen forbudt å drikke alkohol.

Således er gruppen av makrolider et av de sikreste og mest effektive middelene for å kontrollere bakterielle infeksjoner, men dette fjerner ikke ansvaret for deres bruk, verken fra legen eller pasienten.

Sikkerhet av makrolidantibiotika: En kritisk analyse

Publisert i tidsskriftet:
"KLINISK MEDISIN", 2012, nr. 3, s. 23-30

AI Sinopalnikov 1, I.V. Andreeva 2, O.U. Stetsyuk 2
1 Russisk medisinsk akademi for høyere utdanning, Moskva; 2 Forskningsinstituttet for antimikrobiell terapi Smolensk Statens medisinske akademi i departementet for helse og sosial utvikling i Russland

Sikkerheten til makrolidantibiotika: kritisk analyse

A.I.Sinopal'nikov, I.VAndreeva, O.U.Stetsuyk
Russisk medisinsk akademi for høyere utdanning; Forskningsinstituttet for antimikrobiell terapi, Smolensk State Medical Academy

Makrolidantibiotika er en av de sikreste gruppene av antimikrobielle midler og tolereres godt av pasientene. Ved bruk av makrolider var det ingen tilfeller av hematogenetisk og nefrotoksisitet, utvikling av kondro- og artropati, toksiske effekter på sentralnervesystemet, fotosensibilisering og en rekke uønskede legemiddelreaksjoner som er karakteristiske for andre klasser av antimikrobielle legemidler, særlig anafylaktiske reaksjoner, alvorlige toksisk-allergiske syndromer og antibiotika -assosiert diaré, ekstremt sjelden. De uønskede medisinske reaksjonene til makrolider som er beskrevet i denne anmeldelsen, er i overveiende tilfeller endringer i funksjonen til ulike organer og systemer, reversible og stopper etter endt behandling med makrolider. Den gunstige sikkerhetsprofilen gjør det mulig å foreskrive makrolider for behandling av ulike infeksjoner hos ambulatoriske og pasientrelaterte pasienter, inkludert barn, gravide kvinner, eldre pasienter og de med comorbiditeter.

Nøkkelord: makrolidantibiotika, uønskede legemiddelreaksjoner, tolerabilitet.

Makrolidantibiotika er en sikreste gruppe antimikrobielle legemidler som tolereres godt av pasientene. De har ingen hemato-, nefro- eller cerebrotoxisk virkning, ikke forårsake kondro- eller artropati, og de kan heller ikke påvirke fotosensibiliseringssystemet. Andre typer antibiotika, som anafylaktiske reaksjoner, alvorlige toksikallergiske syndrom og diaré. De mest skadelige effektene av makrolider som er beskrevet i denne vurderingen er de som er avsluttet av behandlingen. Det er en tommelfingerregel for barn som er gravide.

Nøkkelord: makrolidantibiotika, bivirkninger, tolerabilitet

Makrolid antibiotika i mer enn 50 år er mye brukt i klinisk praksis. Den første representanten for denne klassen erytromycin ble oppdaget så tidlig som 1952, men i dag mister makrolider ikke sin betydning i behandlingen av smittsomme sykdommer. Dette skyldes på den ene siden den fortsatte høye effektiviteten til makrolider i behandlingen av vanlige samfunnsmessige bakterieinfeksjoner. På den annen side er makrolider en av de sikreste gruppene av antimikrobielle legemidler (AMP) tilgjengelig for leger, og dette bekreftes av mange kliniske studier og mange års erfaring med bruk av denne gruppen AMP i klinisk praksis [1].

Makrolidklassifisering og egenskaper hos individuelle grupper

Ifølge den kjemiske strukturen er makrolider delt inn i 14, 15 og 16-ledige, og i henhold til fremstillingsmetoden er de delt inn i naturlig og halvsyntetisk (Tabell 1). Kunnskap om makrolidklassifisering er viktig, ikke bare for spesialister innen antimikrobiell terapi, men også for utøvere, siden en rekke sikkerhetsrelevante egenskaper hos makrolider, som farmakokinetiske parametere, potensielle legemiddelinteraksjoner, risikoen for uønskede legemiddelreaksjoner (HLR), til en viss grad på grunn av molekylets kjemiske struktur. For eksempel har 14-ledd makrolider (spesielt erytromycin) en stimulerende effekt på motiliteten i mage-tarmkanalen (GIT), noe som kan føre til dyspeptiske sykdommer. I 15- og 16-ledd medisiner er denne effekten langt mindre uttalt.

Tabell 1. Makrolidklassifisering

NLR, som oppstår ved bruk av makrolider, er i overveiende tilfeller funksjonelle endringer fra ulike organer og systemer mot bakgrunnen av behandlingen, som er reversibel og stopper etter endt behandling med makrolider (tabell 2) [2].

Tabell 2. Den viktigste NLR og virkningen på ulike organer og systemer, observert ved bruk av makrolider hos mennesker [2, som endret].

Irreversible anatomiske og funksjonelle forandringer, det vil si manifestasjoner av ekte toksisitet, mot bakgrunnen av bruk av makrolider er ekstremt sjeldne [2].

Det bør bemerkes signifikante forskjeller i både frekvens og struktur av NLR, som oppstår ved bruk av forskjellige makrolider. Hyppigheten av NLR varierer fra 2 til 17% avhengig av stoffet som brukes og er vanligvis direkte avhengig av dosen av makrolid [2].

Allergiske reaksjoner

Forskningsfunn tyder på at makrolider er den minste anafylaktogene gruppen antibiotika [3, 4]. Det bør bemerkes at allergiske reaksjoner ved bruk av makrolider er svært sjeldne [5]. I følge en storskala studie hvor 1893 pasienter deltok, var frekvensen av allergiske reaksjoner ved behandling av AMP maksimal med penicillin (15,6%) og sulfonamider (7,3%) [6]. Erytromycin, klaritromycin, azitromycin forårsaket allergiske reaksjoner hos henholdsvis 2, 0,3% og 0,1% av pasientene. Allergiske reaksjoner på makrolider manifesterer seg vanligvis som urticaria og makulopapulær eksanthem [5]. Isolerte tilfeller av anafylaksi med bruk av erytromycin er blitt beskrevet [7]. Data om kryssallergi mot flere makrolider mangler.

Forstyrrelser i mage-tarmkanalen

Forstyrrelser fra mage-tarmkanalen (magesmerter, kvalme, oppkast og / eller diaré) er de vanligste bivirkningene som oppstår under bruk av makrolider [1]. Dyspeptiske sykdommer ved bruk av makrolider er forbundet med stimulering av intestinal motilitet på grunn av aktivering av motilinreceptorer, som forekommer hos et betydelig antall pasienter ved bruk av erytromycin [8]. "Nye" makrolider, som azitromycin og klaritromycin, er preget av betydelig bedre tolerabilitet, som er forbundet med en mindre utprøvd prokinetic effekt [9, 10].

Nyere studier av azitromycin hos pasienter med lokalt oppkjøpt lungebetennelse viste at diaré og magesmerter / ubehag var de vanligste bivirkningene [11-13]. Bruken av klaritromycin hos pasienter med lokalt oppkjøpt lungebetennelse hos mage-tarmkanalen viste oftest oppkast, magesmerter, diaré og smaksforstyrrelse [14-17]. Generelt er brudd på mage-tarmkanalen den viktigste NLR ved bruk av azitromycin og klaritromycin, men er mye mindre vanlig enn ved behandling med erytromycin [18-20].

Dermed er diaré en svært hyppig klage under makrolidbehandling, men det er vanligvis ikke farlig for pasienten. Forekomsten av sann antibiotika-assosiert diaré (Clostridium difficile-assosiert kolitt), som er en alvorlig komplikasjon av antibiotikabehandling er beskrevet i anvendelsen av de fleste UPS imidlertid funnet at oftest tilstanden oppstår ved påføring ingibitorzaschischennyh aminopenicillin, cefalosporiner, linkosamider og fluorkinoloner [21]. Makrolider som sådan NLR forårsake mye mindre.

Systemisk administrasjon av erytromycin hos små barn kan føre til utvikling av NLR spesifikk for en gitt makrolid-pylorisk stenose av nyfødte [22-24]. Den største risikoen for pylorisk stenose er observert ved bruk av erytromycin i de første 2 ukene av livet hos fullfødte eller nærtidsfødte og i løpet av 14 dager [24]. Litteraturen inneholder den eneste rapporten om utvikling av pylorisk stenose, som krevde kirurgisk inngrep i to for tidlig spedbarn i en alder av 7 uker fra triplettene, som fikk azitromycin i 5 dager for en infeksjon forårsaket av Bordetella pertussis [25]. Ifølge en studie om effekten av azitromycin som et middel for kuthosting etter eksponering etter 58 eksponeringer, hos 58 nyfødte som fikk azitromycin, ble det ikke rapportert om tilfeller av pylorisk stenose [26].

kardiotoksisitet

En av de mest alvorlige manifestasjoner av hjerte medikamenter (PM) er en forlengelse av intervallet QT og arytmier utvikling, (for eksempel de tvinner ventrikulær takykardi (torsades de pointes). Disse NAL kan utvikle seg ikke bare på bakgrunn av hjerte medikamenter (spesielt, visse antiarytmika og β -blockere), men også i behandlingen av narkotika fra andre grupper, særlig med antibiotika [27].

Blant AMP, forårsaker forlengelse av QT-intervallet og utviklingen av arytmier oftest fluorokinoloner, makrolider (erytromycin) og antifungale stoffer (spesielt flukonazol og vorikonazol) [28]. I henhold til Bivirkningsrapporteringssystemet (AERS) ble FDA for 5-årsperioden (fra januar 2004 til desember 2008) registrert 374 tilfeller av tvinningen ventrikulær takykardi under behandling med ABT, og oftest slike tilfeller registreres ved hjelp av levofloxacin (55), flukonazol (47), moksifloksacin (37) og vorikonazol (17). det bør bemerkes at den vridning av ventrikulær takykardi kan utvikle på bakgrunn Prima Imidlertid oppstår oftest forlengelse av QT-intervallet når fluorokinoloner, erytromycin og klaritromycin brukes [29].

I perioden 1970-1996 A FD registrert 346 tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser forbundet med bruk av erytromycin, hvorav 49 tilfeller har en livstruende arytmier (ventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi, tvinne, ventrikulært flimmer) og / eller dødd [27]. I eksperimenter på rotter ble det mest uttalt aritmogene potensial funnet i erytromycin og klaritromycin, i mindre grad i azitromycin og roxitromycin [30].

I 2010 ble resultatene av meta-analyse publisert, hvor 48 artikler som inneholder data om kardiotoksisitet av makrolider ble analysert (18 kliniske studier og 40 observasjonsbeskrivelser) [31]. I alle tilfeller av kardiotoksisitet ble makrolider i 25 tilfeller brukt som monoterapi og i 23 tilfeller i kombinasjon med andre legemidler. Basert på de analyserte dataene viste det seg at alle makrolider, erytromycin, utgjør størst risiko for å forlenge QT-intervallet og utvikler pirouett ventrikulær takykardi (21/48 tilfeller), etterfulgt av klaritromycin (12/48) og azitromipin (6/48). Risikofaktorer for utvikling av karditoksiske reaksjoner ved bruk av makrolider var alderdom, høye doser, omarbeidelse av legemidlet, tilstedeværelse av samtidige kardiovaskulære sykdommer og kombinert bruk av andre legemidler som forlenger QT-intervallet [31].

Med hensyn til azitromycin, kan dens anvendelse også potensielt kan føre til forlenge QT-intervallet, og utvikling av arytmier, men at risikoen for komplikasjoner slik behandling med azitromycin lavere enn med andre makrolider (klaritromycin og erytromycin), fluorkinoloner og andre stoffer.

I en prospektiv studie ble effekten av azitromycin på forlengelse av QT-intervallet studert hos 47 pasienter i alderen 19 til 77 år [32]. Azitromipin ble foreskrevet for behandling av erytem migrans i 5 dager (total dose av legemidlet 3 g). Pasienter før utviklingen av sykdommen var praktisk talt sunn og fikk ikke samtidig behandling med azitromycin. I alle studiedeltakere ble det foretatt en elektrokardiografisk studie før behandling og 7 og 14 dager etter start av azitromycinbehandling. Totalt 141 EKG ble analysert. Sammenlignet med baseline data, forårsaket azitromipin en minimal forlengelse av QT-intervallet - ved 6-13 ms 7-14 dager etter starten av azitromycinbruk (med en gjennomsnittlig baseline på 406 ms). I noen pasienter ble det observert en forlengelse av QT-intervallet (overskudd av øvre grense av normen på mer enn 440 ms), som fortsatte etter behandling, men ingen pasienter (med både normal og lang QT før behandling) utviklet arytmier [32].

Dermed viste denne studien at bruk av et standardkurs for azitromycin kan øke QT-intervallet litt uten å utvikle kliniske konsekvenser. Totalt databasen av National Library of Medicine Medline USA er det 6 meldinger om utvikling av arrhythmic hendelsene i monoterapi med azitromycin [33-37], ett tilfelle av livstruende bradyarrhythmia dukket opp på ni måneder gamle baby etter en overdose (feil destinasjon på en daglig dose på 50 mg / kg) [38].

Det skal huskes at nesten alle tilfeller av forlengelse av QT-intervallet i forbindelse med bruk av AMP skjedde hos pasienter med flere risikofaktorer (legemiddelinteraksjoner med andre legemidler som forlenger QT-intervallet, kvinners kjønn, alderdom, samtidig hjertesykdom, genetisk predisponering og elektrolyttforstyrrelser) [29]. I dette henseende anbefales det, for å forebygge utvikling av kardiotoksisitet hos pasienter med risikofaktorer, en nøye tilnærming til dosering av makrolider, om nødvendig tidlig justering av legemiddeldosen, overvåkning av EKG (i noen tilfeller selv daglig) og unngå samtidig administrering av makrolider med andre legemidler. QT-intervall [31].

Hypotoniske reaksjoner

Det har blitt fastslått at klaritromycin og erytromycin har evnen til å potensere virkningen av antihypertensive stoffer fra gruppen kalsiumkanalblokkere ved å hemme CYP3A4 - P-450 isoenzym [39-40]. I denne forbindelse er problemet med å bestemme graden av risiko for arteriell hypotensjon eller sjokk med behovet for videre sykehusbehandling med samtidig utnevnelse av kalsiumkanalblokkere og makrolider svært relevant.

Under befolkningsgruppens tverrsnittstudie, gjennomført fra 1. april 1994 til 31. mars 2009, ble analyseresultatene av observasjon av pasienter i alderen 66 år og eldre som fikk medisiner fra gruppen kalsiumkanalblokkere og som trengte behandling for klinisk signifikant hypotensjon. eller sjokk på et sykehus [41]. For hvert makrolidantibiotikum (erytromycin, klaritromycin eller azitromycin, som indikerer varigheten av behandlingen) bestemte forskerne risikoen for arteriell hypotensjon eller sjokk når de ble brukt sammen med kalsiumkanalblokker.

Av 7100 pasienter innlagt på grunn av arteriell hypotensjon utviklet mens de tok kalsiumkanalblokkere, mottok 176 personer også makrolider. Hos pasienter som tok erytromycin, ble utviklingen av arteriell hypotensjon oftest observert (oddsforhold - eller 5,8, 95% konfidensintervall - DI 2,3-15,0). I sjeldnere tilfeller ble hypotensjon registrert hos pasienter som tok klaritromycin (OR 3,7,95% CI 2,3-6,1). Administrasjon av azitromycin, som ikke har evne til å hemme cytokrom P-450, når det administreres sammen med kalsiumkanalblokker, ble ikke ledsaget av økt risiko for arteriell hypotensjon (OR 1,5, 95% CI 0,8-2,8).

Derfor kan kombinert bruk av kalsiumkanalblokkere med erytromycin eller klaritromycin hos pasienter i den eldre aldersgruppen føre til økt risiko for å utvikle hypotensjon eller sjokk med behov for ytterligere pasientbehandling. I dette henseende, hvis en pasient som stadig mottar kalsiumkanalblokkere er pålagt å foreskrive et makrolid, bør preferanse gis til azitromycin [31].

hepatotoxity

Makrolider kan klassifiseres som trygge stoffer, siden deres hepatotoksiske potensial, som manifesteres hovedsakelig ved utviklingen av kolestatisk hepatitt, estimeres til 3,6 tilfeller per 100 000 pasienter. Egen hepatotoksisitet, så vel som for det overveldende flertallet av legemidler fra andre grupper, er mer eller mindre karakteristisk for alle makrolider, og derfor kan bruk i høye doser og / eller langvarig bruk være forbundet med risikoen for leverdysfunksjon [42]. Avhengig av evnen til å interagere med CYP3A4, kan alle makrolider deles inn i 3 grupper [43]:

  • sterke hemmere av CYP3A4 (oleandomycin, erytromycin og klaritromycin);
  • Legemidler med svakere effekt på CYP3A4 (midekamycin, josamycin og roxitromycin);
  • makrolider som ikke påvirker aktiviteten til CYP3A4 (azitromycin, spiramycin og diritromycin).

Legemidler i den første gruppen metaboliseres i leveren med deltagelse av CYP3A4-enzymet med dannelsen av reaktive nitrosoalkanformer som binder til cytokrom P-450. Dannelsen av den komplekse metabolitten - det aktive sentrum av enzymet fører til irreversibel inhibering av aktiviteten av cytokrom P-450. Forberedelser av den andre gruppen danner komplekser i mindre grad, mens den tredje gruppen ikke danner komplekser med cytokrom P-450 i det hele tatt. Risikoen for hepatotoksisk virkning på grunn av dannelsen av reaktive metabolitter og stoffinteraksjoner anses å være den høyeste for erytromycin og ekstremt liten for azitromycin, spiramycin og diritromycin [42].

Ulike erytromycinestere har varierende grad av hepatotoksisitet. Erytromycin etylsuccinat påvirker leverfunksjonen i størst mulig grad, og deretter blir estolat -> stearat -> propionat fulgt i synkende rekkefølge [44, 45]. Ifølge studier ble det observert en økning i leverenzymer hos 15% av pasientene som fikk erytromycin i mer enn 2 uker, og hepatitt i 2% [46, 47]. Analyse av spontane rapporter om bivirkninger fra hele verden på grunnlag av WHOs bivirkningsdatabase viste at erytromycin sammen med ceftriakson og minocycline blant de 15 stoffene som oftest forbundet med levertoksisitet hos barn og ungdom under 18 år [48]. Hyppigheten av utviklingen av leverskader i leveren (BIR) ved bruk av erytromycin er 3,6 tilfeller per 100 000 resept [44, 49]. Prognosen for BIR forårsaket av erytromycin er generelt gunstig, og dødelige tilfeller er ekstremt sjeldne [50, 51].

Det er færre data om klaritromycins hepatotoksisitet, men publiserte observasjoner tyder på at den har en lignende hepatotoksisitetsprofil for erytromycin og ser ut til å være forbundet med en lignende risiko for å utvikle LPP [52, 53]. Spesielt i en britisk populasjonsstudie var det justerte forholdet mellom sjansene for utvikling av hepatotoksiske reaksjoner ved bruk av klaritromycin til og med litt høyere enn for erytromycin - 6,1 versus 5,3 [54]. Ved beregning av hyppigheten av utvikling av hepatotoksiske reaksjoner ved bruk av klaritromycin var dette tallet 3,8 per 100 tusen resept (for erytromycin - 3,6 per 100 tusen) [44]. Litteraturen beskriver isolerte tilfeller av fulminant leversvikt, inkludert dødelige utfall [52, 53, 55, 56], samt dødsfall på grunn av progressiv kolestatisk leverskade hos en 59 år gammel pasient med diabetes mellitus med kronisk nyresvikt som har fått en kort behandlingsforløp klaritromycin (1 g per dag i 3 dager) [57]. Siden klaritromycin, som erytromycin, er en hemmer av CYP3A4, kan risikoen for å utvikle hepatotoksiske reaksjoner øke betydelig på grunn av interaksjoner med legemidler og sammenhengende leversykdommer [56].

Et annet godt studert makrolid når det gjelder sikkerhet er azitromycin. Azitromycin er den mest foreskrevne AMP i verden; så i henhold til IMS Health, alene i USA, i 2009 ble 53,8 millioner forskrifter for azitromycin skrevet ut, og etter antall resepter tok dette stoffet det femte stedet blant alle rusmidler [58].

Med sin kjemiske struktur er azitromycin et azalid (15-leddet makrolid) og har flere fordeler over andre makrolider, inkludert når det gjelder potensiell hepatotoksisitet. Bortsett fra mindre metabolisme og neglisjerbar risiko for legemiddelinteraksjoner, og det er forbundet med en betydelig lavere kurs (kumulativ) dose av azitromycin i forhold til andre makrolider, da økning av dosen øker risikoen for hepatotoksisitet manifestasjoner (tabell. 3) [59].

Tabell 3. Kursdoser av forskjellige makrolider ved behandling av luftveisinfeksjoner hos voksne

Det lave potensialet for azitromycin hepatotoksisitet er bekreftet av resultatene av farmakoepidemiologiske studier. Gjennomgangsartikkelen av S. Y. Chang og T. Schiano [60] presenterer data fra prospektive og retrospektive studier viet til studier av hepatotoksisitet av rusmidler når de brukes i generell medisinsk praksis. Ingen av studiene viste et enkelt tilfelle av leverskader forårsaket av azitromycin. Ved søking i databasen til US National Medical Library MEDLINE ble det funnet 4 publikasjoner som beskriver tilfeller av reversibel intrahepatisk kolestase når azitromycin ble tatt av voksne pasienter, hvorav de fleste hadde flere risikofaktorer (tabell 4) [61-64]. Hos barn er det kun beskrevet tilfeller av asymptomatisk forhøyelse av leverenzymer [65].

Tabell 4. Data om medisinske lesjoner av leveren på bakgrunn av bruk av azitromycin

Databasen til AERS FDA-systemet, som mottar NLR-rapporter fra narkotikaprodusenter, medisinske og farmasøytiske arbeidstakere, samt pasienter som mottar azitromycin i perioden 1. november 1991 til 19. juli 2000, har 24 tilfeller av legemiddelfremkalt leverskade (19 hos voksne og 5 hos barn), hvorav i azitromycin ble brukt i 5 tilfeller sammen med potensielt hepatotoksiske legemidler (paracetamol eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) [66]. I løpet av denne perioden oversteg antall azitromycinavtaler over 200 millioner, så forekomsten av alvorlige hepatotoksiske reaksjoner var mindre enn 0,01 tilfeller per 100.000 avtaler, eller mindre enn 1 tilfelle per 10 millioner).

Det finnes ingen rapporter i WHO-databasen (VigiBase) av alvorlig BIR hos barn og ungdom som mottok azitromycin [48]. Det skal bemerkes at analysen av denne basen avslørte bare 2 makrolider, hvis bruk var forbundet med hepatotoksisitet hos individer under 18 år, erytromycin og josamycin.

FDA 1-nettstedet inneholder et dokument viet til analysen av bivirkninger registrert i post-markedsføringsperioden, som oppstod da azitromycin ble brukt hos barn og ungdom i henhold til AERS-dataene. I perioden fra 10. juni 2005 til 30. september 2009 mottok AERS rapporter om 3 tilfeller av alvorlig BIR hos barn som mottok azitromycin, hvorav en krevde levertransplantasjon, men det var ikke mulig å bevise et årsakssammenheng med å ta stoffet. En av dem, siden alle pasientene hadde andre faktorer som kan være årsaken til BIR, inkludert kronisk hjertesvikt, bruk av andre legemidler med hepatotoksisk effekt og akutt viral hepatitt.
1 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf

Andre makrolider er mindre studert på grunn av deres sjeldne bruk, men deres bruk beskriver også BIR, inkludert alvorlige [67-73]. For eksempel er det rapportert noen tilfeller av kolestase og cholestatisk hepatitt under behandling med josamycin [69-71], tilfellene av akutt hepatitt som en hypersensitivitetsreaksjon og cholestatisk hepatitt ved å bruke midecamycin [67, 68], så vel som når det gjelder cholestatisk hepatitt [72] og 4 tilfeller av moderat alvorlighetsgrad og alvorlig leverskade ved bruk av en kombinasjon av spiramycin + metronidazol som brukes til behandling og forebygging av periodontal infeksjon (med 2 tilfeller av utvikling de ble stoppet uavhengig, en pasient ble foreskrevet terapi med glukokortikoider, og en annen pasient trengte en levertransplantasjon på grunn av utviklingen av massiv levernekrose) [73].

Krenkelser av sentralnervesystemet

Ved utnevnelse av AMP i ambulant praksis bør man være oppmerksom på muligheten for utvikling av psykiske lidelser indusert av antibiotika. I 2002 ble en felles analyse av rapporter om psykiske lidelser (mani) publisert mens man tok AMP, ifølge MEDLINE, WHO og FDA (USA) [74]. Blant 21 publiserte observasjoner var 13 assosiert med isoniazidbehandling, 6 med klaritromycin, og i 1 tilfelle erytromycin og amoksicillin. Ifølge WHO, av 82 tilfeller, oppsto 23 (27,6%) under behandling med klaritromycin, 12 (14,4%) med ciprofloxacin og 10 (12%) med ofloxacin. En annen 15 episoder ble rapportert under behandling med cotrimoxazol, metronidazol og erytromycin. Ifølge FDA ble nevropsykiatriske forstyrrelser mest kjent med administrasjon av klaritromycin [74]. Rapporter av psykiske lidelser som oppstår under behandling med klaritromycin hos både barn og voksne, opptrådte også etter 2002 [75-80]. Hittil er det i MEDLINE ingen rapporter om psykiske lidelser under behandling med azitromycin.

Avhengigheten av sikkerhetsprofilen til makrolider i løpet av behandlingsforløpet og dosen av legemidlet

Toleranse for korte kurer av makrolidbehandling

Bruk av azitromycin hos voksne til behandling av samfunnsmessige infeksjoner i en standarddose på 1,5 g (500 mg per dag i 3 påfølgende dager) er preget av god toleranse [81]. Ved vurdering av resultatene av observasjons 3229 pasienter, hvorav 1616 ble fremstilt azitromycin og 1613 - standardmodus terapi komparatorer (amoxicillin, amoxicillin / clavulanat, cefaclor, klaritromycin eller roksitromycin) forekomst av bivirkninger var 10,3% i azitromycin-gruppen og 11,5% i gruppe av sammenligningsdroger.

Den gjennomsnittlige varighet av NAL fra mage-tarmkanalen, så vel som den gjennomsnittlige varighet av diaré var signifikant lavere i gruppen anvendelse av azitromycin i sammenligning med andre antibiotika (5,5 versus dager 6,0 dager, p = 0,0007, 3,4 dager sammenlignet med 7.0 dag, p = 0,003, henholdsvis). På bakgrunn av bruken av azitromycin måtte også et betydelig mindre antall pasienter kreve at behandlingen med AMP ble avsluttet på grunn av utviklingen av HLR (6 mot 34, p = 0,0001) [81].

I fase I, II og III i internasjonale kliniske studier utført hos voksne hadde 3768 pasienter kvalme (3,8%), diaré (3%), magesmerter (1,9%) og hodepine. smerte (1,7%) [20].

Roxitromycin tolereres generelt godt. I henhold til 17 multicenter-komparative og ikke-sammenlignende studier, ble muligens observerte bivirkninger assosiert med AMP observert hos 120 (4,1%) av 2917 pasienter som fikk en standarddose av roxitromycin 150 mg 2 ganger daglig [82]. I 9 dobbeltblindede, placebokontrollerte studier ble roxitromycin sammenlignet med doxycyklin, erytromycinestolat, limecyklin og cefradin. Toleransen av roxitromycin var signifikant bedre enn toleransen av doxycilin (4 studier) og erytromycin ethylsuccinate (1 studie) [82].

Det skal bemerkes at frekvensen av NLR fra mage-tarmkanalen på bakgrunn av azitromycinbruk er lavere enn ved behandling med andre makrolider [1]. Bruken av en kort terapibehandling betyr at effektene av azitromycin på intestinal motilitet vil være kortere i varigheten enn ved bruk av andre makrolider. Også klinisk erfaring viser at denne typen bivirkninger raskt opphører etter uttak av legemiddel (vanligvis innen 24 timer) [1].

Toleranse for lange kurer av makrolidbehandling

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie på effektiviteten av langvarig bruk av azitromycin i en dose på 1,2 mg en gang i uken for å forhindre MAS-infeksjon hos HIV-infiserte pasienter med aids, ble oppnådd data om stoffets sikkerhet [83]. Gjennomsnittlig varighet av azitromycinbehandling var 400 dager, placebo - 340 dager. I løpet av studien ble NLR hyppigst observert hos pasienter med mage-tarmkanalen. Så ble minst en bivirkning fra mage-tarmkanalen, betraktet som assosiert med behandling med studiemedisinen, avbrutt hos 78,9% av pasientene i azitromycin-gruppen (n = 90) og hos 27,5% av pasientene i placebogruppen (n = 91). I azitromycin-gruppen, minst en gang i hele behandlingsperioden, ble diaré observert hos 52,2% av pasientene, kvalme i 32,2% og magesmerter i 26,7%, men det store flertallet av HLR var mild eller moderat. skjedde bare på dagen for å ta stoffet, tolereres tilfredsstillende og førte ikke til behovet for tidlig opphør av behandlingen. I azitromycin-gruppen ble 7 (8,2%) pasienter og i placebogruppen 2 (2,3%) pasienter trukket tilbake fra studien på grunn av utviklingen av NLR (p = 0,14); Samtidig var gjennomsnittlig varighet av pasientbehandling til eliminering 112 dager i azitromycin-gruppen [83]. Endringer i laboratorieparametere, spesielt en 5 ganger økning i aspartataminotransferasnivået, ble observert hos 4,8% av pasientene i azitromycin-gruppen og hos 2,4% av pasientene i placebogruppen og alaninaminotransferasen hos henholdsvis 5% og 0% av pasientene. Under studien ble 3 tilfeller av hørselstap registrert i azitromycin-gruppen og 4 i placebogruppen; samtidig, hos en pasient i azitromycin-gruppen og hos 4 pasienter i placebogruppen, var det objektive tegn på hørselstap under binaural audiometri [83].

Data om den gunstige sikkerhetsprofilen for azitromycin ble bekreftet ved en meta-analyse på evalueringen av langvarig (i 6 måneder) bruk av legemidlet hos pasienter med cystisk fibrose (bivirkninger var sjeldne, selv om bruk av azitromycin i en høy dose 1 gang per uke, NLR fra mage-tarmkanalen ble notert oftere) [84] og hos pasienter med alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom med hyppige eksacerbasjoner (azitromycin ble brukt i en dose på 500 mg 3 ganger i uken i 12 måneder viste de klinisk signifikante bivirkninger i løpet av behandlingen ble observert [85].

Analyse av observasjonsresultatene fra 722 pasienter som fikk profylaktisk klaritromycin viste at uønskede gastrointestinale effekter forårsaket behandlingstap hos 21 (2,9%) pasienter [86]. Etterfølgende resultater fra en placebokontrollert studie viste at profylaktisk bruk av klaritromycin sammenlignet med placebo var assosiert med en litt høyere forekomst av smaksforstyrrelser [87].

Toleranse mot høye doser makrolider

For behandling av ikke-gonokoksytretitt er en enkeltdose azitromycin i en dose på 1 g svært effektiv. Samtidig har bruken av en høyere dose en tendens til å øke frekvensen av HLR, men de fleste HLR er milde [88]. Pasienter som fikk klaritromycin i munn i høye doser, rapporterer ofte en uttalt metallisk smak. I en liten studie som involverte 13 eldre pasienter som ble foreskrevet klaritromycin i en dose på 1 g 2 ganger daglig for kronisk mykobakteriell infeksjon, rapporterte 12 pasienter at de hadde en slik HLR [89]. I tillegg observerte pasienter i denne studien også en høy forekomst av kvalme (92%), oppkast (54%), sykdommer i sentralnervesystemet (54%) og en økning i leverenzymer (38%). De fleste (85%) pasienter ble tvunget til å avbryte behandlingen med klaritromycin i de første 3 månedene av behandlingen på grunn av de utprøvde uønskede effektene av behandlingen.

konklusjon

Makrolidantibiotika er en av de sikreste gruppene av antimikrobielle midler og tolereres godt. Ved bruk av makrolider ble ikke observert hematopoietisk, nefrotoksisitet, utvikling av kondro- og artropati, toksiske effekter på sentralnervesystemet, fotosensibilisering og en rekke uønskede legemiddelreaksjoner som var karakteristiske for andre klasser av antimikrobielle legemidler, særlig anafylaktiske reaksjoner, alvorlige toksisk-allergiske syndromer og antibiotika. tilknyttet diaré er ekstremt sjelden. Bivirkninger ved bruk av makrolider, beskrevet i denne gjennomgangen, er i overveiende tilfeller funksjonelle forandringer av ulike organer og systemer, reversibel og stopp etter endt behandling med makrolider. Den gunstige sikkerhetsprofilen gjør det mulig å foreskrive makrolider for behandling av ulike infeksjoner hos ambulatoriske og pasientrelaterte pasienter, inkludert barn, gravide kvinner, eldre pasienter og de med comorbiditeter.

Informasjon om forfatterne:
Sinopalnikov Alexander Igorevich - Dr. med. vitenskap, prof., leder. dept. pulmonology; Andreeva Irina Veniaminovna - Cand. honning. Vitenskap, Assoc., Art. vitenskapelig. et al. Olga Stetsyuk - Cand. honning. Vitenskap, kunst. vitenskapelig. et al.