Aminoglykosidpreparater - bruksanvisninger, indikasjoner og priser

Semisyntetiske eller naturlige antibiotika er aminoglykosider. De har en bakteriedrepende effekt, ødelegger patogene mikrober som er følsomme for dem, og er svært effektive sammenlignet med beta-laktam-midler. I medisin brukes aminoglykosider til å behandle alvorlige infeksjoner, eliminere inhibering av immunsystemet.

Farmakologisk aktivitet og omfang

Gruppen inneholder flere semi-syntetiske og ca. 10 naturlige antibiotika produsert av actinomycetes. Gruppemedisiner har et bredt spekter av aktivitet mot gram-negative bakterier.

Legemidler hemmer irreversibelt proteinsyntese av mikrober på nivået av ribosomet, er aktive mot reproduksjon og hvile celler. Fondets aktivitetsgrad avhenger av konsentrasjonen i serumet. Aminoglykosider er kraftløse mot intracellulære bakterier, og forårsaker ofte hørsels- og nyreskader. Indikasjoner for bruk:

  • kryptogen sepsis;
  • meningitt;
  • neutropenisk feber;
  • nosokomial lungebetennelse;
  • diabetisk fot syndrom;
  • smittsom artritt;
  • hornhinnebetennelse;
  • brucellose;
  • tuberkulose;
  • forebygging av kirurgiske infeksjonskomplikasjoner.

Fordeler og ulemper med aminoglykosider

Aminoglykosidgruppe-antibiotika (skudd og tabletter) varierer i følgende egenskaper:

Høy bakteriell aktivitet

Lav aktivitet i fravær av oksygen, i et surt miljø

Ingen injeksjonsmerter

Dårlig penetrasjon av galle, sputum, cerebrospinalvæske

Et stort antall bivirkninger

Ødelegge avlsbakterier

Forbedret terapeutisk effekt i kombinasjon med lavdose-beta-laktamer

Populære aminoglykosid antibiotika

Ifølge handlingsspekteret er aminoglykosider delt inn i generasjoner:

  1. Den første er Streptomycin, Kanamycin. Effektiv mot mykobakterier, tuberkulose, mindre aktiv mot stafylokokker, gram-negativ flora.
  2. Den andre er Gentamicin, Netilmicin. Vis aktivitet i forhold til Pseudomonas aeruginosa.
  3. Tredje - Sizomitsin, Tobramycin. De viser en bakteriedrepende effekt på enterobakterier, Klebsiella, pseudomonader.
  4. Fjerde - Amikacin. Det er indisert ved behandling av hjerneabser, purulente infeksjoner, nocardiose, meningitt, sepsis og urologiske sykdommer.

Av aminoglykosidens innflytelse på kroppen er de delt inn i grupper:

  1. Systemiske legemidler - administreres parenteralt for å behandle alvorlige purulente infeksjoner forårsaket av betinget patogen aerob. Disse er Gentamicin, Amikacin, Sizomitsin. Monoinfeksjon med obligatoriske patogener elimineres av Streptomycin, mycobacterioses - Kanamycin.
  2. For oral administrering - tabletter, kapsler. Disse inkluderer Paromitsin, Neomycin, Monomitsin.
  3. Lokal eksponering - brukt til behandling av purulente infeksjoner i otorhinolaryngologi, oftalmologi. Disse er salver, geler og kremer Gentamicin, Framycetin.

Aminoglykosider: indikasjoner på bruk og narkotika navn

Gruppen aminoglykosider inngår i kategorien antibiotika, som leger har lang erfaring med bruken av. Narkotika har et bredt spekter av sensitive mikroorganismer, er effektive i monoterapi, i kombinasjon med andre antibiotika. De brukes ikke bare til konservativ behandling av indre organer, men også i kirurgi, urologi, oftalmologi og otolaryngologi. Samtidig er motstanden til en del av bakterier, muligheten for bivirkninger avgjøre behovet for en nøye tilnærming til valg av medisinering, rettidig oppdage kontraindikasjoner, kontrollere utviklingen av uønskede effekter.

Spektrum av antimikrobiell aktivitet

En egenskap hos aminoglykosidpreparater er en høy aktivitet mot aerobe bakterier.

Gram-negative enterobakterier er følsomme:

  • E. coli;
  • Proteus;
  • klebsiela;
  • Enterobacter;
  • Serratia.

Effektivitet observeres også med hensyn til ikke-fermenterende gramnegative stenger: acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa.

De fleste stafylokokker (gram-positive kokker) er også sensitive for disse legemidlene. Den mest klinisk signifikante effekten er i forhold til gylne og epidermale stafylokokker.

Samtidig virker aminoglykosider ikke på mikroorganismer som eksisterer i anoksiske tilstander (anaerober). Bakterier som har evne til å trenge inn i menneskelige celler, skjuler seg fra naturlige forsvarssystemer, er også ufølsomme for aminoglykosider. Meticillinresistente stafylokokker er resistente mot antibiotika. Derfor er deres bruk ikke egnet for infeksjoner forårsaket av pneumokokker, anaerober (bakterier, clostridia), legionella, klamydia, salmonella, shigella.

Moderne systematisering

Navnet "aminoglykosider" av denne gruppen antibiotika ble gitt ved tilstedeværelsen i molekylet av aminosukker forbundet med glykosidbindinger med andre strukturelle elementer.

Det er ulike klassifikasjonsmetoder. De mest brukte er basert på produksjonsmetoder og mikrobialspekter.

Avhengig av følsomheten og stabiliteten til bakterieflora, frigjøres 4 genera aminoglykosider.

Aminoglykosidklassifisering og liste over legemidler:

  • 1. generasjon: streptomycin, neomycin, monomitsin, kanamycin;
  • Andre generasjon: gentamicin;
  • 3. generasjon: amikacin, netilmicin, sizomycin, tobramycin;
  • 4. generasjon: izepamitsin.

Også referert til aminoglykosider spektinomycin. Det er et naturlig antibiotika produsert av streptomycete bakterier.

I tillegg til det generelle spekteret av sensitive mikrober har hver generasjon sine egne egenskaper. Så mycobacterium tuberculosis er følsom for 1. generasjons medisiner, spesielt streptomycin og kanamycin, og amikacin er effektiv mot atypiske mykobakterier. Streptomycin er aktiv mot kausive midler av pestinfeksjon, tularemi, brucellose, enterokokker. Monomitsin har en lavere aktivitet mot stafylokokker, mens de er mer aktive i nærvær av protozoer.

Hvis narkotika fra 1. generasjon er ineffektivt når de blir utsatt for Pus-økumenet, er de resterende antibiotika svært aktive mot denne mikroben.

Den tredje generasjonen øker spekteret av antimikrobiell aktivitet betydelig.

Mest effektive i forhold til:

  • Pseudomonas aeruginosa;
  • klebsiely;
  • Mycobacterium tuberculosis;
  • E. coli.

En av de mest effektive stoffene med en lav prosentandel av mikrobiell resistens av hele gruppen aminoglykosider er amikacin.

Amikacin er stoffet til valg for akutt behandling om nødvendig, inntil resultatene av spektrumstudier og følsomheten til mikrober som forårsaker sykdommen er oppnådd.

Isapamycin er referert til fjerde generasjon. Effektiv mot citrobacter, listeria, aeromonas, nocardias. Det kan brukes ikke bare i behandling av aerobic infeksjoner, men også i anaerob, mikroaerofil (med behov for en liten mengde oksygen i mediet) flora.

En egenskap av spektinomycin er dets høye kliniske effekt i forhold til det forårsakende middel av gonoré. Selv gonokokker som er resistente mot tradisjonelt brukte penicilliner, er følsomme for dette antibiotika. Også brukt til allergi mot andre antibakterielle midler.

Med opprinnelsen er stoffene delt inn i naturlig og semisyntetisk. Som den første representanten for denne gruppen (streptomycin) og neomycin, kanamycin, er tobramycin produsert av actinomycetes (strålingssvamp). Gentamicin - sopp micromonospores. Ved kjemisk omdannelse av disse antibakterielle midlene oppnås halvsyntetiske antibiotika: amikacin, netilmicin, isepamycin.

Mekanismer for dannelse av klinisk effekt

Aminoglykosider er bakteriedrepende antibiotika. Påvirkning av følsomme mikroorganismer, narkotika frata dem fullstendig av deres levedyktighet. Virkemekanismen skyldes svekket proteinsyntese på bakterielle ribosomer.

Effekten av behandling med aminoglykosider bestemmes ved:

  • spektrum av sensitive patogener;
  • egenskaper av vevsfordeling og eliminering fra menneskekroppen;
  • post-antibiotisk effekt;
  • Synergi med andre antibiotika;
  • dannet av resistens av mikroorganismer.

Den antibakterielle effekten av legemidler i denne gruppen er desto viktigere er, desto høyere er stoffinnholdet i blodserum.

Post-antibiotikum fenomenet øker effektiviteten: reproduksjon av bakterier oppstår bare noen tid etter at kontakten med stoffet er avsluttet. Dette bidrar til å redusere terapeutiske doser.

En positiv egenskap hos disse stoffene er en økning i effekten av behandling når penicillin og cefalosporin brukes sammen med antibiotika sammenlignet med bruk av hver enkelt medisin separat. Dette fenomenet kalles synergisme og i dette tilfellet observeres det i forhold til en rekke aerobiske mikrober - gram-negative og gram-positive.

For en lang periode med bruk av antibiotika i aminoglykosidgruppen (fra 40-tallet i forrige århundre) har et betydelig antall mikroorganismer dannet motstand mot dem som kan utvikles og naturlig. Bakterier som finnes under anaerobe forhold har naturlig motstand. Deres intracellulære transportsystem er ikke i stand til å levere stoffmolekylet til målet.

Mekanismer for dannelse av oppnådd motstand:

  • effekten av mikrobielle enzymer på antibiotika molekylet, modifisere og frata det av antimikrobiell aktivitet;
  • reduksjon av celleveggpermeabilitet for medikamentmolekylet;
  • endring i mutasjonen av strukturen av proteinmålet til ribosomet, som antibiotikumet virker på.

For tiden er mikroorganismer blitt resistente mot de fleste aminoglykosider av 1. og 2. generasjon. Samtidig er mye lavere motstand karakteristisk for narkotika fra andre generasjoner, noe som gjør dem mer å foretrekke for bruk.

Omfanget av klinisk bruk

Søknad angis for alvorlige systemiske infeksjoner. Oftest foreskrevet i kombinasjon med beta-laktamer (cefalosporiner, glykopeptider), anti-anaerobe midler (lincosamider).

Viktigste indikasjoner for bruk:

  • sepsis, inkludert på bakgrunn av nøytropeni;
  • infeksiv endokarditt;
  • osteomyelitt;
  • kompliserte infeksjoner i bukhulen og små bekkenet (peritonitt, abscesser);
  • nosokomial lungebetennelse, inkludert ventilator-assosiert;
  • infeksjoner i urinsystemet, komplisert av pusdannelse (perinefritis, karbunkul og apostomatose av nyrene, pyelonefrit);
  • meningitt (posttraumatisk, postoperativ);
  • purulente prosesser på bakgrunn av nøytropeni.

Denne gruppen av antibiotika brukes også til behandling av smittsomme sykdommer.

Den mest effektive er bruken av:

  • streptomycin (for pest, tularemi, brucellose, tuberkulose);
  • gentamicin (for tularemi);
  • kanamycin (for tuberkulose).

Forskjellige administreringsveier for aminoglykosidantibiotika anvendes, avhengig av lokalisering av infeksjonsstedet og patogenes egenskaper: intramuskulært, intravenøst, i tabletter. Administrasjonen av legemidlet i lymfesystemet er mye mindre vanlig og endotrachealt på grunn av det smale terapeutiske vinduet.

Før omfattende operasjoner på tykktarmen, er det nødvendig å ødelegge lokale patogener så mye som mulig. For å gjøre dette, bruk tabletter neomycin, kanamycin, ofte i kombinasjon med makrolider (erytromycin).

Det er mulig å bruke det i oftalmologi for lokal behandling av bakterielle lesjoner av konjunktiva i øyet, sclera og hornhinnen. Spesielle doseringsformer brukes - øredråper og salver. Som regel, samtidig med det hormonelle antiinflammatoriske stoffet. For eksempel, gentamicin med betametason.

Aminoglykosider har et smalt terapeutisk vindu, det vil si intervallet mellom minimumsbehandling og konsentrasjonen som forårsaker bivirkningene.

Listen over grunnleggende regler for bruk av aminoglykosider:

  • dosen beregnes ut fra kroppsvekt, pasientalder, nyrefunksjon;
  • Administrasjonsruten avhenger av lokaliseringen av det patologiske fokuset;
  • strengt fulgt administrasjonsmåten for stoffet;
  • konstant overvåking av konsentrasjonen av antibiotika i blodet;
  • kreatininnivået kontrolleres en gang hver 3-5 dager;
  • En hørselsstudie gjennomføres før (hvis mulig) og etter (nødvendig) behandling.

Aminoglykosider brukes i korte kurs. I gjennomsnitt 7-10 dager. Om nødvendig administreres legemidlene over lengre tid (opptil 14 dager). Det skal imidlertid huskes at med langvarig bruk av rusmidler er mer sannsynlige bivirkninger.

Uønskede effekter

Aminoglykosider er svært effektive, så vel som ganske giftige antibiotika. Det er ikke alltid mulig å bruke dem selv i nærvær av en sensitiv mikroorganisme.

  • allergiske reaksjoner ved bruk tidligere;
  • alvorlig nyresvikt
  • skade på det auditive og vestibulære apparatet
  • skade på nerveenden av inflammatorisk natur (nevroitt) og muskelvev (myastheni);
  • graviditet når som helst
  • amming periode.

Under graviditet er bruken kun mulig av helsehensyn. Når ammende legemidler kan påvirke barnets tarmmikroflora og ha en toksisk effekt på vekstkroppen.

Aminoglykosid medisiner har en rekke bivirkninger:

  • giftig effekt på høreapparatets og vestibulære apparater;
  • negative effekter på nyrevev, forverring av urinfiltreringsprosessen;
  • forstyrrelse av nervesystemet;
  • allergiske reaksjoner.

Giftige effekter er mer uttalt hos barn og eldre. Gentamicin anbefales ikke for barn under 14 år. I følge spesielle indikasjoner og med forsiktighet er det mulig å bruke det hos nyfødte, for tidlige babyer. I disse barna reduseres den funksjonelle aktiviteten til nyrene, noe som fører til en kraftig økning i stoffets toksisitet.

Sannsynligvis også uønskede effekter hos eldre pasienter. Hos disse pasientene, selv med bevart nyrefunksjon, er det mulig å få en giftig effekt på ørene. Det er nødvendig å justere doseringen, avhengig av pasientens alder.

Funksjoner av effektene av legemidler på ENT-organene

Den mest utprøvde negative effekten av aminoglykosider på ENT-organene under systemisk bruk. Ototoksisitet øker dramatisk i tidligere ørepatologi. Men på bakgrunn av fullstendig helse kan det også utvikles irreversible endringer.

Aminoglykosider for sykdommer i øvre luftveier brukes som lokal terapi. Mangelen på signifikant absorpsjon reduserer sannsynligheten for toksiske effekter. Påfør øre salve, spray for lokal bruk. Preparatene inneholder bare aminoglykosid (fremycetin) eller i kombinasjon med andre legemidler. Legemidlet Sofradex består av framycetin, gramicidin (et polypeptidantibiotikum), et hormonalt stoff dexametason.

Liste over indikasjoner for aktuell bruk av aminoglykosidpreparater:

  • akutt nasofaryngitt;
  • kronisk rhinitt;
  • sykdommer i paranasale bihuler;
  • ekstern otitis

Det er også mulig å bruke i kirurgisk otolaryngologi for å forebygge bakterielle komplikasjoner etter operasjoner.

Ototoxiciteten til aminoglykosider bestemmes av deres evne til å akkumulere i væskene i det indre øre.

Nedfallet av hårcellene (hovedreceptorstrukturen til høreapparatets organ), opp til fullstendig ødeleggelse, medfører gradvis utvikling av fullstendig døvhet. Hørsel er tapt for alltid.

Aktiviteten til det vestibulære apparatet blir også forstyrret. Svimmelhet oppstår, koordinering av bevegelser forverres, gangstabiliteten reduseres. Amikacin er minst giftig når det brukes parenteralt, neomycin er den mest giftige.

Dermed har aminoglykosider muligheten for utbredt bruk i moderne klinisk medisin. Imidlertid er deres sikkerhet bestemt av en omfattende undersøkelse av pasienten, valget av en tilstrekkelig modus og metode for å ta legemidlet. Muligheten for å bruke aminoglykosider ved behandling av sykdommer i øvre luftveier bør avgjøres individuelt av legen i hvert enkelt tilfelle, basert på en omfattende analyse av arten og arten av sykdommen, alder, tilstand av hørselsorganene og balansen av organismen som helhet.

farma / farmakologi / aminoglykosider

12. KLINISKE OG FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER AV ANTIBIOTISKE AMINOGLICOSIDEGRUPPER

Aminoglykosider - bredspektret bakteriedrepende antibiotika, en gruppe antibiotika med en felles kjemisk struktur i nærvær av et aminosukkermolekyl, forbundet med et glykosidbinding med en aminosyklisk ring. Den viktigste kliniske signifikansen ligger i aktiviteten mot aerobe gram-negative bakterier (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) og Staphylococcus (inkludert

meticillin-resistent). De har en raskere virkning enn beta-laktamer, svært sjelden forårsaker allergiske reaksjoner, men samtidig er de mer giftige. Anaerob flora og det meste av den gram-positive mikroflora er resistente mot aminoglykosider.

Det første aminoglykosidet var streptomycin, isolert i 1944 med actinomycetes Streptomyces griseus. I 1957 ble kanamycin isolert. Ved begynnelsen av epoken med antibiotikabehandling ble streptomycin sammen med penicillin brukt nesten ukontrollert, noe som bidro til økningen i resistens av patogener av banale infeksjoner til det og utseendet av delvis kryssresistens mot andre aminoglykosider.

Etterpå, på grunn av høy ototoxicitet og nefrotoksisitet, streptomycin, den raske utviklingen av resistens mot det, ble de fleste patogener nesten utelukkende brukt som en del av de kombinerte modifikasjonene av spesifikke tuberkulose kjemoterapigfor, så vel som noen sjeldne, nå nesten utrydde infeksjoner, slik som en pest, og kanamycin ble i lang tid det viktigste aminoglykosidet som ble brukt i andre kliniske situasjoner.

Aminoglykosider klassifiseres etter generasjoner. (fan 1).

Ved inntak blir aminoglykosider praktisk talt ikke absorbert i mage-tarmkanalen (GIT), derfor brukes parenteralt (unntatt neomycin) - intramuskulært, intravenøst, intraperitonealt og intrapleuralt. Hos nyfødte på grunn av økt permeabilitet i slimhinnene kan absorberes i mage-tarmkanalen. Sammenlignet med beta-laktamer og fluorokinoloner, går de gjennom vevbarrierer verre (blod-hjerne, etc.) og passerer gjennom moderkagen.

Aminoglykosider fordeles i ekstracellulær væske, inkludert serum, abscesses ekssudat, ascitisk, perikardial, pleural, synovial, lymfatisk og peritoneal væske, skaper lavere konsentrasjoner i bronkial sekresjoner, galle, brystmelk. Høye nivåer observeres i organer med god blodtilførsel: leveren, lungene, nyrene (hvor de akkumuleres i kortikalstoffet).

Etter administrasjon absorberes de raskt og fullstendig. Den gjennomsnittlige terapeutiske konsentrasjon opprettholdes i 8 timer.

I leveren metaboliseres ikke. Ekskrette uendret av nyrene. Ved normal nyrefunksjon er halveringstiden for de fleste aminoglykosider ca 2 timer. Nyrene oppstår på grunn av ufruktbarhet av nyrene, i løpet av 5 til 8 timer. Etter elimineringen genererer nyrene svært høye konsentrasjoner av aminoglykosider i urinen, 5-10 ganger høyere enn plasmakonsentrasjoner blod og som regel mange ganger høyere enn de minimum bakteriedrepende konsentrasjoner for de fleste gram-negative patogener av urininfeksjoner.

På grunn av dette er aminoglykosider svært aktive i urinveisinfeksjoner (pyelonefrit, cystitis, uretitt). Ved nyresvikt øker halveringstiden betydelig, og kumulering (opphopning) av antibiotika kan oppstå.

Dessuten opprettes ganske høye konsentrasjoner av aminoglykosider i endolymfen i det indre øret, noe som forklarer deres selektive toksiske effekt på nyrene og høreapparatet. Imidlertid er det denne egenskapen som gjør aminoglykosider til de valgte stoffene i alvorlig akutt bakteriell nefrit og akutt labyrintitt (betennelse i det indre øre).

Aminoglykosider kan absorberes når de påføres brennende overflater, sår eller sår (løsninger eller salver) og systemisk toksisitet (oto- eller nefrotoksisitet) kan forekomme.

Aminoglykosider har en bakteriedrepende effekt, som er forbundet med dannelsen av irreversible kovalente bindinger med proteinene i 30S-underenheten av bakterielle ribosomer, hvilket fører til forstyrrelse av proteinbiosyntese i ribosomene, og forårsaker dermed en pause i strømmen av genetisk informasjon i cellen. På grunn av dette utviser de en rask terapeutisk effekt i de fleste alvorlige infeksjoner forårsaket av følsomme mikroorganismer, og deres kliniske effekt avhenger mye mindre av pasientens immunitet enn effekten av bakteriostatika. Dette gjør dem til et av de valgte stoffene for alvorlige infeksjoner assosiert med dyp undertrykkelse av immunitet.

Spektrum av aminoglykosidaktivitet

Gram (+) kokker: Staphylococcus, inkludert PRSA og noen MRSA (aminoglykosider II-III generasjoner).

Streptokokker og enterokokker er moderat følsomme for streptomycin.

Gram (-) cocci: Gonokokker, meningokokker er moderat følsomme.

Gram (-) pinner: E. coli, proteaser (aminoglykosider I-III generasjoner), Klebsiella, enterobakterier, serrationer (aminoglykosider II-III generasjoner).

P.aeruginosa (aminoglykosider II-III generasjoner)

Mycobacterium: M.tuberculosis (streptomycin, kanamycin og amikacin)

Virkningen av aminoglykosider krever aerobe forhold (tilstedeværelse av oksygen) både inne i den bakterielle målcellen og i vevene i det smittsomme fokuset. Derfor virker aminoglykosider ikke på anaerobe mikroorganismer, og de er ikke effektive nok i organer med dårlig blodtilførsel, i hypoksemiske eller nekrotiske (døde) vev, i abscesserhulrom og huler.

I henhold til graden av reduksjon av den antibakterielle virkningen kan aminoglykosider ordnes som følger: amikacin> netilmicin> sisomycin> gentamicin> tobramycin> streptomycin> neomycin> kanamycin> monomitsin.

Første generasjon aminoglykosider. Bare kanamycin er mye brukt. Streptomycin brukes hovedsakelig som et anti-TB-legemiddel. Neomycin og monomycin brukes ikke parenteralt på grunn av deres høye toksisitet og administreres oralt for tarminfeksjoner, samt for preoperativ "sterilisering" av tarmen og lokalt. Kanamycin, minst giftig i første generasjons legemidler, er dårligere enn andre og tredje generasjons aminoglykosider i aktivitet mot pneumokokker, enterokokker og mange nosokomiale gram-negative bakteriestammer, virker ikke på den blå pusbacillus.

Aminoglykosider andre generasjon aktiv mot Pseudomonas aeruginosa, opptre på stammer av mikroorganismer som har utviklet resistens mot aminoglykosider av første generasjon.

Gentamicin virker på kanamycinresistent mikroflora, noen stammer av Pseudomonas aeruginosa, som er overlegne med tobramycin i aktivitet mot enterokokker og serrationer, men underordnet den i anti-pseudomonadal aktivitet, har større nefrotoksisitet.

Tredje generasjon aminoglykosider aktiv mot Pseudomonas aeruginosa. Den sekundære motstanden av mikroflora til dem er mye mindre vanlig enn til stoffene i første og andre generasjon.

Tobramycin sammenlignet med gentamicin mindre nefrotoksisk.

Sizomitsin - det mest aktive stoffet i andre generasjons aminoglykosider.

Netilmicin har mindre oto og nefrotoksisitet sammenlignet med andre aminoglykosider.

Mekanismer mot resistens av bakterier til aminoglykosider

Motstanden av mikroorganismer til streptomycin utvikler seg mye raskere enn andre aminoglykosider, og delvis krysser. Streptomycinresistente stammer er i de fleste tilfeller sensitive for alle andre aminoglykosider. Stammer som er resistente mot streptomycin, monomitsin og neomycin, ofte

forbli følsom overfor gentamicin og andre nye aminoglykosider.

Indikasjoner og prinsipper for bruk i en terapeutisk klinikk

- Empirisk terapi (i de fleste tilfeller foreskrevet i kombinasjon med beta-laktamer, glykopeptider eller antianerobnimi-legemidler, avhengig av antatte patogener):

1) Sepsis av uklar etiologi.

3) Post-traumatisk og postoperativ meningitt.

5) Nosokomial lungebetennelse (inkludert ventilasjon).

8) Infeksjoner av bekkenorganene.

10) Postoperativ eller posttraumatisk osteomyelitt.

12) Infeksjoner i øyet - bakteriell konjunktivitt og keratitt.

14) Tularemi (streptomycin, gentamicin).

16) Tuberkulose (streptomycin, kanamycin).

17) Enterokokkinfeksjon (gentamicin).

Dekontaminering av tarmene før planlagt kirurgi på tykktarmen

tarm (neomycin eller kanamycin i kombinasjon med erytromycin).

Aminoglykosider penetrerer lett ekstracellulære rom, så vel som pleurale, peritoneale og synoviale væsker. Imidlertid trenger de ikke godt inn i cerebrospinalvæsken (CSF) og inn i øyevæsken, så vel som inn i prostatavevet. Derfor er de ineffektive med systemisk administrasjon av meningitt og encefalitt, ophthalmitis, prostatitt, selv forårsaket av mikroorganismer som er følsomme overfor dem. I meningitt og encefalitt forårsaket av følsomme mikroorganismer, kan endolumbal administrering praktiseres.

Daglige doser og frekvens av aminoglykosider

Den kliniske effekten av aminoglykosider er i de fleste tilfeller avhengig av maksimal plasmakonsentrasjon, og ikke ved å opprettholde en konstant konsentrasjon, slik at de i de fleste kliniske situasjoner kan administreres 1 gang daglig, mens nefrotoksisiteten minker og den terapeutiske effekten ikke endres, men ved alvorlige infeksjoner slik som bakteriell endokarditt, sepsis, alvorlig lungebetennelse, meningitt, nyfødt periode, er en slik administrasjonsmodus uakseptabel, og preferanse bør gis til den klassiske modusen der strepto Mitsin, kanamycin og amikacin administreres 2 ganger per dag, og gentamicin, tobramycin og netilmicin - 2-3 ganger per dag.

Med en enkelt dose administreres aminoglykosider intravenøst ​​på 15-20 minutter, da det er vanskelig å administrere en stor del av legemidlet intramuskulært.

Valget av dosen av aminoglykosider påvirkes av faktorer som pasientens kroppsvekt, lokalisering og alvorlighetsgrad av infeksjon, nyrefunksjon. Siden aminoglykosider fordeles i det ekstracellulære væsken og ikke akkumuleres i fettvev, bør dosen for fedme reduseres. Ved overskridelse av den ideelle kroppsvekten med 25% eller mer, bør dosen beregnet på den faktiske kroppsvekten reduseres med 25%. I utmattede pasienter bør dosen tvert imot økes med 25%.

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon må aminoglykosiddoser reduseres. Dette oppnås enten ved å redusere enkeltdosen eller ved å øke intervaller mellom injeksjoner.

Siden farmakokinetikken til aminoglykosider er ustabil og avhenger av en rekke faktorer for å oppnå maksimal klinisk effekt samtidig som risikoen for bivirkninger reduseres, terapeutisk legemiddelovervåking. På samme tid bestemme topp- og gjenværende konsentrasjoner av aminoglykosider i serum

blod. Maksimal konsentrasjon (60 minutter etter i / m eller 15-30 minutter etter avslutning av intravenøs rute), hvor effektiviteten av behandlingen avhenger, bør være for gentamicin, tobramycin og netilmicin under vanlig doseringsregime

ikke mindre enn 6-10 μg / ml, for kanamycin og amikacin - ikke mindre enn 20-30 μg / ml.

Siden aminoglykosider utskilles fra kroppen i uendret form av urin, er den mest informative indikatoren for nyrefunksjonen klaring av endogen kreatinin (glomerulær filtrering). For riktig valg av dosen av aminoglykosider må bestemmelsen av serumkreatinin og beregningen av klaring utføres før administrering av legemidlet og gjentas hver 2-3 dager.

En reduksjon av kreatininclearance med mer enn 25% fra opprinnelig nivå indikerer en mulig nefrotoksisk effekt av aminoglykosider, en reduksjon med mer enn 50% er en indikasjon på avskaffelse av aminoglykosider.

Farmakologisk gruppe - Aminoglykosider

Undergruppeforberedelser er utelukket. aktiver

beskrivelse

Aminoglykosider (aminoglykosidaminocyklitoler) er en gruppe av naturlige og semisyntetiske antibiotika, ligner i kjemisk struktur, spektrum av antimikrobiell aktivitet, farmakokinetiske egenskaper og spektrum av bivirkninger. Det vanlige navnet "aminoglykosider" av forbindelsen i denne gruppen ble oppnådd i forbindelse med tilstedeværelsen i molekylet av aminosukker forbundet med en glykosidbinding med aglykondelen - heksose (aminocyklitol). Hexose er representert av streptinin (streptomycin), eller 2-deoksy-D-streptamin (de resterende aminoglykosider). Antallet av rester av aminosukker for forskjellige aminoglykosider er forskjellig. For eksempel, i neomycin er det 3 av dem, i kanamycin og gentamicin - 2. For tiden har aminoglykosidgruppen mer enn 10 naturlige antibiotika produsert av Actinomyces strålingssvampe (neomycin, kanamycin, tobramycin, etc.), Micromonospora (gentamicin, etc.) og flere semisyntetiske, oppnådd på grunnlag av dem (for eksempel amikacin - er et derivat av kanamycin A og er hentet fra det). Gruppen av aminoglykosider innbefatter også et strukturelt lignende naturlig aminocyklitol antibiotisk spektinomycin, som ikke inneholder aminosakkarider.

Virkemekanismen for antibiotika-aminoglykosider er forbundet med irreversibel inhibering av proteinsyntese ved nivået av ribosomer i følsomme mikroorganismer. I motsetning til andre inhibitorer av proteinsyntese har aminoglykosider ikke bakteriostatisk, men bakteriedrepende virkning. Aminoglykosider går inn i bakterieceller ved passiv diffusjon gjennom porene i ytre membranen og ved aktiv transport. Transport av aminoglykosider gjennom cytoplasmisk membran avhenger av overføring av elektroner i luftveiene, dette stadiet av deres inntreden i cellen, den såkalte. flyktig fase I, er begrensende. Transporten av aminoglykosider gjennom den cytoplasmiske membran blir redusert eller helt blokkert i nærvær av Ca2 + eller Mg2 + -ioner, i et hyper-osmolært medium, ved lave pH-verdier og under anaerobe forhold. For eksempel reduseres den antibakterielle aktiviteten til aminoglykosider signifikant i det anaerobe abscessmediet og i hyperosmolar syreurin.

Etter penetrasjon i cellen binder aminoglykosider til spesifikke reseptorproteiner på 30S-underenheten av bakterielle ribosomer. 30S-underenheten består av 21 proteiner og et 16S rRNA-molekyl (ribosomalt RNA). For eksempel er minst tre proteiner og muligens 16S rRNA involvert i bindingen av streptomycin til ribosomer. Aminoglykosider forstyrrer ribosomal proteinsyntese på flere måter: 1) antibiotika binder til ribosoms 30S underenhet og forstyrrer initieringen av proteinsyntese ved å fikse et kompleks bestående av 30S og 50S underenheter på det initierende mRNA-kodonet; Dette fører til akkumulering av unormale initierende komplekser (de såkalte monosomer) og opphør av videre oversettelse; 2) ved binding til 30S-underenheten av ribosomet bryter aminoglykosider avlesning av informasjon fra RNA, hvilket fører til en for tidlig avslutning av translasjon og løsrivelse av det ribosomale komplekset fra proteinet, hvis syntese ikke er fullført; 3) I tillegg forårsaker aminoglykosider enkelt aminosyresubstitusjoner i den voksende polypeptidkjede, hvilket resulterer i dannelse av defekte proteiner.

Syntese av unormale proteiner, innebygd i cytoplasmisk membran, kan forstyrre sin struktur, forandre permeabilitet og akselerere penetrering av aminoglykosider i cellen. Denne fasen av aminoglykosidtransport - den såkalte. flyktig fase II. Som et resultat av den gradvise ødeleggelsen av den cytoplasmiske membranen, forlater ioner, store molekyler og proteiner bakteriecellen. Den bakterieide effekten av aminoglykosider skyldes sannsynligvis at dannelsen av defekte polypeptider og inhiberingen av syntesen av normale proteiner i en mikrobiel celle fører til brudd på viktige cellefunksjoner som støtter dets levedyktighet, inkludert til forstyrrelsen av strukturen og funksjonen til cytoplasmisk membran av bakterier og til slutt fører til celledød.

Historisk bakgrunn. Aminoglykosider er et av de første antibiotika. Den første aminoglykosid, streptomycin, ble isolert av Z.A. Waksman og hans kolleger i 1943 fra strålende sopp Streptomyces griseus. Streptomycin var det første kjemoterapeutiske middel som ble brukt mye til behandling av tuberkulose, inkludert tuberkuløs meningitt.

I 1949 ble Waxman og Lechevalier isolert fra kulturen av Streptomyces fradiae neomycin. Kanamycin - et antibiotikum som produseres av Streptomyces kanamyceticus, ble først oppnådd ved å Umezawa og hans kolleger i Japan i 1957, gentamicin - et antibiotikum produsert av aktinomyceter form av Micromonospora, - ble først undersøkt og beskrevet av M. Weinstein og hans medarbeidere i 1963, tobramycin og amikacin ble introdusert i klinisk praksis på 70-tallet.

Netilmicin ligner gentamicin og tobramycin i sine egenskaper. Tilsetningen av en etylgruppe til aminogruppen i den første posisjonen av 2-deoksysterptaminringen beskytter imidlertid molekylet mot enzymatisk nedbrytning. I denne forbindelse er ikke netilmicin inaktivert av mange gentamicin og tobramycinresistente bakterier. Netilmicin har en mindre uttalt ototoxisk effekt sammenlignet med andre aminoglykosider.

Det finnes ulike klassifikasjoner av aminoglykosider, inkl. på sekvensen av innføring av legemidler i medisinsk praksis, på spekteret av antimikrobiell aktivitet, på særegenheter ved utvikling av sekundær resistens av mikroorganismer til dem.

Således kombinerer den første gruppen i henhold til en av klassifikasjonene de første naturlige aminoglykosider som har blitt brukt til behandling av smittsomme sykdommer: streptomycin, neomycin, monomitsin (paromomycin), kanamycin. Den andre gruppen inneholder mer moderne naturlige aminoglykosider: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Den tredje gruppen består av halvsyntetiske aminoglykosider: amikacin, netilmicin, isepamycin (ennå ikke registrert i Russland).

I følge klassifiseringen fra I.B. Mikhailov (basert på handlingsspekteret og karakteristikkene for fremveksten av resistens), er det fire generasjoner aminoglykosider:

Jeg generasjon: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomitsin.

II generasjon: gentamicin.

Generasjon III: tobramycin, amikacin, netilmicin, sizomycin.

IV generasjon: izepamitsin.

Aminoglykosid-antibiotika har et bredt spekter av antimikrobiell virkning. De er spesielt effektive mot aerob gram-negativ flora, inkl. Enterobacteriaceae, inkludert Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiv mot gram-negative stenger av andre familier, inkl. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Blant gram-positive bakterier er overveiende gram-positive kokker Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individuelle aminoglykosider varierer i aktivitet og aktivitetsspektrum. Generasjon I aminoglykosider (streptomycin, kanamycin) er mest aktive mot M. tuberculosis og noen atypiske mykobakterier. Monomitsin er mindre aktiv i noen gram-negative aerober og stafylokokker, men er aktiv mot noen protozoer.

Alle aminoglykosider av II og III generasjonene, i motsetning til aminoglykosider av generasjonen I, er aktive mot Pseudomonas aeruginosa. I henhold til graden av antibakteriell virkning mot Pseudomonas aeruginosa-stammer er tobramycin en av de mest aktive aminoglykosider.

Det antimikrobielle spekteret av sizomycin ligner på gentamicin, men sisomycin er mer aktivt enn gentamicin for forskjellige arter av Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomycin er aktiv in vitro mot mange gram-positive og gram-negative mikroorganismer, men dets aktivitet mot gonokokker, inkludert penicillinresistente stammer, er av klinisk betydning. I klinisk praksis brukes spectinomycin som en alternativ behandling for gonoré hos pasienter som har overfølsomhet overfor penicillin, eller for gonokokresistens mot penicillin og andre legemidler.

En av de mest effektive aminoglykosider er amikacin. Amikacin er et derivat av kanamycin A med et bredt spekter av aktivitet sammenlignet med andre aminoglykosider, inkludert aerobic gram-negative bakterier (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, etc.) og Mycobacterium tuberculosis. Amikacin er resistent mot enzymer som inaktiverer andre aminoglykosider, og kan forblir aktive mot tobramycin, gentamicin og netilmicinresistente Pseudomonas aeruginosa-stammer. Ifølge noen data, i tilfelle empirisk behandling av akutte tilstander, er amikacin mest fordelaktig, siden Mer enn 70% av stammer av gram-negative og gram-positive bakterier er følsomme for sin virkning. Samtidig er det nødvendig å bruke andre aminoglykosider i alvorlige forhold først etter å ha bekreftet følsomheten til de utsöndrede mikroorganismer for gentamicin og andre legemidler i denne gruppen, ellers kan terapien være ineffektiv.

Streptococcus spp. Er moderat følsom eller resistent mot aminoglykosider, er de fleste intracellulære mikroorganismer resistente mot anaerober: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamycin (IV-generasjon aminoglykosider) er dessuten aktiv mot Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosider kan ha en post-antibiotisk effekt, som avhenger av belastningen av mikroorganismen og konsentrasjonen av legemidler i infeksjonsfokus.

Den langvarige og utbredte bruken av aminoglykosider førte til utviklingen (omtrent i midten av 70-tallet) av den tilegnede resistansen til mange stammer av mikroorganismer. Tre mulige mekanismer for utvikling av stoffresistens i bakterier er etablert:

1) enzymatisk inaktivering - produksjon av enzymer av bakterier som modifiserer antibiotika;

2) reduksjon av permeabiliteten til cytoplasmisk membran (forstyrrelse av celletransportsystemer);

3) Modifikasjon av målet for virkning - 30S-underenheten av bakteriekromosomet (reseptorproteinet 30S i underenheten kan være fraværende eller bli endret som et resultat av kromosomalmutasjonen).

Den fjerde aminoglykosidmotstandsmekanismen er beskrevet - den såkalte. naturlig motstand. Fakultative mikroorganismer som eksisterer under anaerobe forhold er således vanligvis resistente mot aminoglykosider siden de har ingen oksygenavhengig stofftransport inne i cellen.

Grunnlaget for tilegnet resistens ligger ofte i inaktivering av et aminoglykosid av bakterielle enzymer. Dette er den viktigste typen motstand blant gram-negative bakterier i tarmgruppen, som styres av plasmider.

Tre klasser av aminoglykosid destruktive / modifiserende enzymer (såkalte aminoglykosidmodifiserende enzymer, AGMP) ble funnet: acetyltransferase (akseptert forkortelse AAC), fosfotransferase (APH), nukleotidyltransferase (adenylyltransferase, ANT). Hvert enzym er representert av flere typer. Mer enn 50 AGMP er kjent. Det er minst 4 typer AAC, minst 5 typer ANT, mer enn 10 typer APH. Acetyltransferaser virker på aminogrupper, og fosfotransferaser og nukleotidyltransferaser virker på hydroksylgrupper i aminoglykosidmolekylet. Som et resultat av acetyleringsprosessene, fosforyleringen og adenyleringen, endres strukturen til det antibiotiske molekylet, som forhindrer det i å kontakte bakterielle ribosomet, og som et resultat hindrer aminoglykosidet ikke proteinsyntese og cellen forblir levedyktig.

Inaktiverende enzymer er kodet av plasmidgener, som overføres hovedsakelig under konjugering. Den brede fordelingen av resistens tolerert av plasmider, særlig blant sykehusstammer av mikroorganismer, begrenser bruk av aminoglykosider betydelig. Mer motstandsdyktig mot virkningen av bakterielle enzymer er amikacin (på grunn av tilstedeværelsen av sidradikaler).

AHMP er lokalisert overveiende i periplasmatisk celleplass og skilles ikke ut i det ekstracellulære rommet. Det største antallet AGMPer er karakteristisk for gram-negative bakterier og bestemmer utviklingen av kryssresistens i aminoglykosidgruppen. Antallet av modifiserende enzymer i gram-positive bakterier er mye mindre.

Det antas at det er umulig å syntetisere en aminoglykosid, som ikke vil bli utsatt for inaktivering av bakterielle enzymer, siden det er en sammenheng mellom antibiotikumets bakterielle aktivitet og tilstedeværelsen i sin struktur av modifiserende funksjonelle grupper.

Sekundær resistens mot aminoglykosider i mikroorganismer utvikler seg raskt - en "streptomycin" type resistens. Kombinasjonen av aminoglykosider med beta-laktamer kan forhindre utvikling av mikrobiell resistens under behandling på grunn av synergismen av den antibakterielle virkningen.

Aminoglykosider I-generasjon er utsatt for 15 enzymer, II-generasjon - 10 enzymer, 3 enzymer kan virke på aminoglykosider III og IV generasjoner. I denne forbindelse, hvis behandling av en smittsom sykdom viste seg å være ineffektiv III-generasjonsmedikamenter, er det ikke lurt å foreskrive aminoglykosider i eller II generasjoner.

Motstanden av mikroorganismer til aminoglykosider, på grunn av endringer i strukturen av ribosomer, er relativt sjelden (unntaket er streptomycin). Modifikasjon av ribosomer er resistent mot streptomycin i 5% av stammer av Pseudomonas aeruginosa og i halvparten av Enterococcus spps stammer. For slike stammer av enterokokker, har kombinasjonen av streptomycin og penicilliner ikke en synergistisk effekt in vitro, men disse mikroorganismer er vanligvis følsomme for kombinasjonen av gentamicin og penicilliner, siden gentamicin ikke har en slik mekanisme for utvikling av resistens.

Det er streptomycinavhengige bakterier som bruker dette stoffet for vekst. Dette fenomenet er forbundet med en mutasjon som fører til endringer i reseptorproteinet P12.

Farmakokinetikken til alle aminoglykosider er omtrent det samme. Aminoglykosidmolekyler er høyt polare forbindelser, og derfor er de dårlig oppløselige i lipider, og derfor, når de tas oralt, blir de praktisk talt ikke absorbert fra mage-tarmkanalen (mindre enn 2% går inn i systemisk sirkulasjon). Imidlertid øker absorpsjonen i smittsomme sykdommer i mage-tarmkanalen, slik at langvarig inntak kan føre til akkumulering av aminoglykosid og forekomst av giftige konsentrasjoner. Hovedruter for administrasjon av aminoglykosider med systemisk bruk er IM / IV. Bindingen av aminoglykosider til blodproteiner er lav og varierer for forskjellige stoffer i denne gruppen fra 0 til 30% (for eksempel er tobramycin praktisk talt ikke bundet til proteiner). Tid til å nå Cmax med intramuskulær administrasjon av aminoglykosider - 1-1,5 timer. Ved pasienter med alvorlig tilstand, spesielt med støt, kan absorpsjon etter intramuskulær injeksjon bli redusert på grunn av dårlig blodtilførsel til vevet. Retensjonstiden for terapeutisk konsentrasjon i blodet når det administreres hver 8. time er ca. 8-10 timer. Fordelingsvolumet (0,15-0,3 l / kg) ligger nær volumet av ekstracellulær væske og utgjør 25% lean kroppsmasse. På grunn av deres polaritet trenger ikke aminoglykosider inn i de fleste celler. De distribueres hovedsakelig i blodplasma og ekstracellulær væske (inkludert abscessvæske, pleural effusjon, ascitisk, perikardial, synovial, lymfatisk og peritoneal væske), bortsett fra cerebrospinalvæsken. I terapeutiske konsentrasjoner hos voksne, går ikke aminoglykosider gjennom blod-hjernebarrieren, med betennelse i meningene, øker permeabiliteten. For eksempel, i fravær av betennelse, kan konsentrasjonen av aminoglykosid i cerebrospinalvæsken være mindre enn 10% av serumet, mens meningitt kan nå 20-50% av innholdet i blodet. Nyfødte oppnår høyere konsentrasjoner i cerebrospinalvæske enn voksne. Imidlertid er det vev i kroppen som aminoglykosidantibiotika penetrerer godt og hvor de akkumuleres intracellulært. Disse inkluderer organer med god blodtilførsel - leveren, nyrene (akkumuleres i cortexen), det indre ørets vev. Konsentrasjonen av aminoglykosider i det indre øret og nyrene kan således være 10 eller flere ganger deres plasmanivå. I polymorfonukleære leukocytter finnes aminoglykosider i konsentrasjoner som utgjør ca. 70% ekstracellulære konsentrasjoner. Aminoglykosider er praktisk talt ikke biotransformerte. Utskilt av nyrene ved glomerulær filtrering i uendret form, og skaper høye konsentrasjoner i urinen. Når aminoglykosider tas i munnen, utskilles 80-90% i avføringen i uendret form. Lavt konsentrasjoner finnes i galle, brystmelk, bronkial sekresjoner. T1/2 fra blod hos voksne med normal nyrefunksjon er ca 2-2,5 timer; hos barn er denne tiden lengre (på grunn av utmattning av mekanismer for utskillelse). Så, hos nyfødte av de første dagene i livet T1/2 kan være opptil 15-18 timer, forkorte til 21 dager i livet opptil 6 timer. T1/2 øker med nyresvikt (7 eller flere ganger). Ved overdosering eller kumulering av aminoglykosider er hemodialyse og peritonealdialyse effektive.

Hovedindikasjonene for bruk av aminoglykosider er alvorlige systemiske infeksjoner, hovedsakelig forårsaket av aerobic gram-negative bakterier og stafylokokker (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin, etc.). Aminoglykosider er noen ganger foreskrevet empirisk i form av monoterapi, oftere - hvis en blandet etiologi er mistenkt - brukes de i kombinasjon med beta-laktam og aktive stoffer mot anaerober (for eksempel linkosamider).

Aminoglykosider har en smal terapeutisk bredde og er mer giftige forbindelser enn andre antibiotika, slik at de bør brukes bare i alvorlig sykdom, og bare i de tilfeller hvor mindre toksiske antimikrobielle midler er ineffektive eller annen grunn er kontraindisert.

Aminoglykosider kan angis i behandling av nosokomial (sykehuservervet, nosocomial, fra gresk nosokomeo -. Omsorg for pasienter) infeksjoner av forskjellig lokalisering, er effektive i bakteriemi, sepsis, mistenkt sepsis i nøytropene pasienter, endokarditt, osteomyelitt, kompliserte intraabdominale infeksjoner (peritonitt, abscess i bukhulen). I urologi brukes disse legemidlene (hovedsakelig på sykehuset) til behandling av kompliserte infeksjoner i urinsystemet (alvorlige former for pyelonefrit, perinefritis, urosepsi, nyrekarbunkel). Aminoglykosider brukes til behandling av postoperative purulente komplikasjoner, etter operasjoner på bein og ledd, for å forhindre infeksjoner hos pasienter med nøytropeni.

Aminoglykosider er indikert for behandling av farlige smittsomme sykdommer, inkludert pest og tularemi (spesielt streptomycin).

Aminoglykosider brukes i kombinasjonsterapi for tuberkulose: Streptomycin er et av de viktigste anti-tuberkulose-legemidlene, det brukes også til å behandle noen sjeldne infeksjoner; kanamycin og amikacin er reserve anti-tuberkulose medisiner.

I henhold til spesielle indikasjoner (tarminfeksjoner, selektiv tarmdekontaminering) administreres aminoglykosider oralt (neomycin, kanamycin).

Obligatoriske betingelser for utnevnelse av aminoglykosider er:

- Strenge doseberegning med tanke på kroppsvekt, pasientalder, nyrefunksjon, lokalisering og alvorlighetsgrad av infeksjonen.

- overholdelse av doseringsregime

- overvåking av konsentrasjonen av et stoff i blodet

- bestemmelse av plasmakreatininnivå (på grunn av en økning i T1/2 ved nyresvikt);

- Audiometri før og etter behandling.

I oftalmologi aminoglykosider (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) påføres topisk i form av instillasjoner, subkonjunktival og intravitreal injeksjon, så vel som systemisk. Løsninger for lokal administrering fremstilles ex tempore. Aminoglykosider går ganske godt gjennom hematoftalmisk barriere. Ved systemisk bruk oppnås terapeutisk konsentrasjon i fuktighet i det fremre kammer og i glasset langsomt (1-2 timer). Når de legges inn i konjunktivalksekken, blir de praktisk talt ikke utsatt for systemisk absorpsjon, de finnes i terapeutiske konsentrasjoner i hornhinnen, hornkammerets fuktighet og glasslegemet i 6 timer.

Indikasjoner for aminoglykosid-destinasjon i oftalmisk praksis er som følger infeksjonssykdommer og inflammatoriske sykdommer: blefaritt, konjunktivitt, keratokonjunktivitt, bakteriell keratitt, dakryocystitt, uveitt og andre aminoglykosider blir også tilført til forebygging av postoperative og posttraumatiske infeksiøse komplikasjoner.. Streptomycin er mest effektivt for behandling av tuberkuløs øyeskader.

Spesielle topiske former for gentamicin, tobramycin og neomycin er utviklet for topisk bruk i oftalmologi og otolaryngologi for purulent bakteriell infeksjon. For infeksjoner med en uttalt inflammatorisk og allergisk komponent er lecforms effektive, inkl. salve, med tilleggsinnholdet av dexametason eller betametason.

Alle aminoglykosidantibiotika har karakteristiske toksiske egenskaper - ototoxicitet (cochlear og vestibulær), nefrotoksisitet og, sjelden, nevrotoksisitet med utviklingen av nevrologisk blokkade.

Oftere manifesterer nefro- og ototoxicitet hos barn, eldre pasienter, med nedsatt nyrefunksjon og hørsel. Utviklingen av nefrotoksisitet hos barn opptil tre måneders levetid er imidlertid mindre sannsynlig enn hos voksne, siden mekanismen for anfall av antibiotikumaminoglykosid ved børsteregraden av nyrepitelet ennå ikke er tilstrekkelig utviklet.

Ifølge studier i dyr og i mennesker, ototoxicity og nefrotoksisitet av aminoglykosid-antibiotika, på grunn av det faktum at de akkumuleres i høye konsentrasjoner i nyrebarken, så vel som i endolymph og perilymph av det indre øret.

Ototoxiciteten til aminoglykosider er en alvorlig manifestasjon av bivirkningene. Akkumuleringen av et stoff i de ytre og indre hårcellene til Corti-organet fører til endringer. Omvendt diffusjon av stoffet i blodet er sakte. T1/2 aminoglykosider fra indre ørevæsker 5-6 ganger mer enn T1/2 fra blodet. Med høy serumkonsentrasjon av aminoglykosid i blodet øker risikoen for ototoksisitet.

Alvorlighetsgraden av vedvarende hørsels- og vestibulære lidelser avhenger av antall skadede hårceller og øker med økende behandlingsvarighet. Ved gjentatt bruk av aminoglykosider dør flere og flere hårceller, til slutt kan dette føre til døvhet. Antall hårceller avtar med alderen, så den øktoksiske effekten er mer sannsynlig hos eldre pasienter.

Selv om alle aminoglykosider er i stand til å forårsake både hørsels- og vestibulære lidelser, er den ototoksiske effekten av visse legemidler delvis selektiv. Så, streptomycin og gentamicin forårsaker vanligvis vestibulære lidelser; amikacin, kanamycin og neomycin - auditiv, tobramycin - begge deler. Hyppigheten av den ototoxiske effekten er vanskelig å estimere. Ifølge audiometri er det gjennomsnittlig 10-25%. Cochlear lidelser hos barn kan manifestere som døvhet, og hos barn under 1 år - døvhet. Med utviklingen av den ototoxiske effekten, blir oppfatningen av høyfrekvenser (over 4000 Hz), som kan detekteres ved hjelp av audiometri, forstyrret i begynnelsen, og det oppstår et irreversibelt hørselstap som er merkbart for pasienten.

Siden de første manifestasjonene av ototoxicitet er reversible, må pasienter som tar høydose aminoglykosidantibiotika og / eller i lang tid overvåkes nøye. Imidlertid kan hørselstap utvikles flere uker etter at antibiotika er avsluttet.

Når det brukes parenteralt, er det mest ototoksichny: neomycin> monomitsin> kanamycin> amikacin.

Vestibulare forstyrrelser kan manifestere svimmelhet, tap av koordinasjon, endringer i gangart og andre risiko vestibulare forstyrrelser særlig stort ved bruk av streptomycin :. Ifølge studier symptoma irreversible vestibulare sykdommer hos 20% av pasientene som ble behandlet med streptomycin 500 mg 2 ganger om dagen for 4 uker.

Nefotoksisitet av aminoglykosider skyldes det faktum at de selektivt akkumuleres i epitelceller i det kortikale lag av nyrene og kan forårsake strukturelle og funksjonelle endringer i proksimal tubulat. Ved moderate doser svulmer det rørformede epitelet med høy mulig utvikling av akutt tubulær nekrose. Den nefrotoksiske effekten fører til økning i serumkreatinin eller redusert kreatininclearance. En mild og vanligvis reversibel nyresvikt er observert hos 8-26% av pasientene som får aminoglykosider i mer enn noen få dager. Nefrotoksisitet avhenger av total dose og forekommer derfor oftere med langvarig behandling. Den nefrotoksiske effekten er forbedret hvis Cmin i blodet overskrider den giftige terskelen. Separate aminoglykosider er forskjellig i graden av nefrotoksisitet, som i henhold til dyreforsøk, avhenger av konsentrasjonen av legemidlet i den kortikale substansen av nyrene. Neomycin i større grad enn andre aminoglykosider, akkumuleres i nyrene og har høy nefrotoksisitet, den brukes hovedsakelig lokalt. Minst nefrotoksisitet i streptomycin og netilmicin. Sammenliknet med gentamicin er amikacin mindre nefrotoksisk, men noe mer ototoxisk (den øreformede delen av det åttende paret av kranialnervene er oftere berørt av vestibulæren). Sannsynligheten for ototoxicitet er høyere ved nyresvikt og dehydrering, inkl. brenne. En enkelt daglig dose (80-100% av standarddosen) reduserer risikoen for giftige effekter samtidig som tilsvarende klinisk effekt opprettholdes. Graden av nefrotoksisitet minker i området: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Det antas at risikofaktorer for nefrotoksiske effekter er eldre alder, leversykdom og septisk sjokk. Den farligste konsekvensen av nyreskader er langsommere eliminering av stoffet, noe som ytterligere forbedrer toksisiteten. Siden cellene i proksimale tubuli er i stand til regenerering, er nedsatt nyrefunksjon vanligvis reversibel hvis pasienten ikke har en tidligere nyrepatologi.

Aminoglykosider kan forverre nevromuskulær overføring som forårsaker nevromuskulær blokade. Som et resultat av svakheten i membranene og andre respiratoriske muskler, er åndedrettslamning mulig. Ifølge dyreforsøk hemmer aminoglykosider frigjøringen av acetylkolin fra presynaptiske terminaler og reduserer sensitiviteten til n-kolinergreceptorer til det på postsynaptiske membraner.

Risikoen for denne komplikasjonen øker i følgende tilfeller: forekomsten av giftig legemiddelkonsentrasjon i blodet (8-10 ganger høyere enn terapeutisk); arvelig eller ervervet predisposisjon til lidelser i den neuromuskulære overføringen (for eksempel parkinsonisme, myastheni); nyfødte, spesielt i premature babyer (neonatale acetylkolinreserver er små, og når spenning oppstår i synaptisk gap, frigjøres det mindre, i tillegg har barn høyere acetyl- og butyrylkolinesterase-aktiviteter som ødelegger acetylkolin); samtidig utnevnelse av muskelavslappende midler og andre legemidler som påvirker den neuromuskulære overføringen.

Effekten av aminoglykosider på nevromuskulær ledning er nivellert med kalsium, derfor blir kalsiumsalter administrert til pasienten i / for behandling av denne komplikasjonen.

Andre nevrologiske lidelser som kan forårsake aminoglykosider inkluderer encefalopati og parestesi. Streptomycin kan forårsake skade på optisk nerve.

Aminoglykosider er ikke sterke allergener, derfor hudutslett, kløe, hevelse er sjelden observert. Irriterende effekt med riktig introduksjonsmetode ses sjelden.

Manifestasjonen av toksiske effekter av aminoglykosider er også mulig når det brukes topisk (spesielt mot bakgrunnen av nyresvikt). Så, med langvarig ekstern bruk, spesielt i store områder med skadet hud (omfattende sår, forbrenninger), absorberes medikamenter i systemisk sirkulasjon. Aminoglykosider absorberes raskt når de injiseres i de serøse hulrom, med mulig blokkering av nevromuskulær overføring.

Bruk under graviditet. Alle aminoglykosider går gjennom morkaken, noe som noen ganger skaper betydelige konsentrasjoner i navlestrengsblod og / eller fostervann, og kan ha en nefrotoksisk effekt på fosteret (konsentrasjonen av aminoglykosider i fostrets blod er 50% av nivået i mors blod). I tillegg er det rapportert at noen aminoglykosider (streptomycin, tobramycin) forårsaket hørselstap, opp til en fullstendig irreversibel bilateral medfødt døvhet hos barn hvis mødre fikk aminoglykosider under graviditet. Det foreligger utilstrekkelige data om bruk av andre aminoglykosider under graviditet. Tilstrekkelige og strengt kontrollerte studier av bruk hos mennesker har ikke blitt utført. I denne forbindelse er bruk av aminoglykosider i svangerskap kun mulig av helsehensyn, når andre grupper av antibiotika ikke kan brukes eller var ineffektive.

Bruk under amming. Aminoglykosider trener inn i morsmelk i forskjellige, men små mengder (for eksempel opp til 18 μg / ml for kanamycin). Imidlertid absorberes aminoglykosider dårlig fra mage-tarmkanalen og relaterte komplikasjoner hos barn er ikke registrert. Likevel bør behandlingstidspunktet slutte å amme, da det er stor sannsynlighet for dysbiose hos barnet.

Interaksjon med andre legemidler. Antibiotika-aminoglykosider er farmasøytisk inkompatible med penicilliner, cephalosporiner, natrium heparin, kloramfenikol (utfelt). Det er mulig å tilordne den samme tid, og i 2-4 uker etter terapi aminoglykosider, ototoxicity (furosemid, etakrynsyre, polymyksiner, glykopeptider, acetylsalisylsyre, etc.) og nefrotoksisitet (meticillin, ureido og karboksipenitsilliny, polymyxiner, vancomycin, cefalosporiner I generasjon, acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, preparater av platina og gull, dextrans - poliglyukin, reopoliglyukin, indomethacin, etc.) betyr. Muskelavslappende midler øker sannsynligheten for respiratorisk lammelse. Indometacin, fenylbutazon og andre NSAIDs som forstyrrer renal blodstrøm kan redusere utskillelsen av aminoglykosider fra kroppen. Med simultan og / eller sekvensiell bruk av to eller flere aminoglykosider (neomycin, gentamicin, og monomitsin tobramycin, netilmicin, amikacin), deres antibakterielle virkning er redusert (for en konkurranse mekanisme "capture" av den mikrobielle celle) og toksiske effekter forsterkes. Ved samtidig bruk med agenter for inhalasjonsbedøvelse, inkl. metoksyfluran, kurarepodobnymi medikamenter, opioide analgetika, magnesiumsulfat, polymyxiner for parenteral administrering, så vel som store mengder blodtransfusjoner med citrat konserveringsmidler forsterket neuromuskulær blokade.

Tilstedeværelsen av overfølsomhetsreaksjoner på en av aminoglykosider i historien er en kontraindikasjon for utnevnelsen av andre rusmidler i denne gruppen på grunn av tilstedeværelsen av kryss-overfølsomhet. I den systemiske anvendelse av antibiotika, aminoglykosider nødvendig å sammenligne risiko og fordeler ved de følgende medisinske problemer: dehydrering, alvorlig nyresvikt med azotemi, og uremi, lesjoner VIII par av kranienerver, sykdommer i auditiv og vestibular, cochlea neuritis, myasthenia gravis, Parkinsons sykdom og botulisme (på grunn av at aminoglykosider kan forårsake svekket nevromuskulær overføring, noe som fører til en ytterligere svekkelse av skjelettmuskulaturene), nyfødte perioden, for tidlig NCE barn, alderdom.

Det bør tas i betraktning at betingelsene som bidrar til forekomsten av ototoksisitet og nefrotoksisitet er: langvarig overflødig (til og med i liten grad) av terapeutisk konsentrasjon av stoffet i blodet; sykdommer i nyrene og kardiovaskulærsystemet, som fører til kumulation; sykdommer som letter penetrasjonen av et aminoglykosid inn i cerebrospinalvæsken i det indre øret (otitis media, meningitt, fødselstrauma, hypoksi under fødsel, etc.) samtidig administrering av otho- og nefrotoksiske stoffer.

For å forhindre aminoglykosid nefrotoksisitet er konstant overvåking av nyrefunksjonen nødvendig: urinanalyse, blodanalyse med kreatininbestemmelse og beregning av glomerulær filtrering hver tredje dag (dersom denne indikatoren senker med 50%, er det nødvendig med narkotikauttak), kontrolleres legemiddelkonsentrasjonen i blodet. Det bør tas i betraktning at aminoglykosider akkumuleres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og risikoen for nefrotoksisk virkning øker, og derfor er dosejustering nødvendig.

For å forebygge ototoxicitet er det nødvendig å foreta audiometrisk og laboratorieovervåking minst to ganger i uka og også nøye overvåkning av aminoglykosidkonsentrasjoner i blodet.

I forbindelse med muligheten for nedsatt neuromuskulær overføring under behandling med aminoglykosider, bør disse legemidlene ikke administreres til pasienter med myastheni, i bakgrunnen og etter innføring av muskelavslappende midler.

På grunn av at farmakokinetikken til aminoglykosider er variabel og de terapeutiske konsentrasjonene kan overskrides, er det nødvendig å overvåke konsentrasjonen av legemidler i blodet under behandlingen. Verdiene av toppblodkonsentrasjoner varierer i forskjellige pasienter og avhenger av distribusjonsvolumet. Verdien av distribusjonsvolumet er relatert til kroppsvekt, volum av væske og fettvev, pasientens tilstand. For eksempel blir distribusjonsvolumet økt hos pasienter med omfattende forbrenninger, ascites, og omvendt redusert i muskeldystrofi.

For aminoglykosid T1/2 fra det indre øret og nyrene kan nå 350 timer eller mer. Sporkonsentrasjoner av antibiotika i blodet bestemmes i to eller flere uker etter seponering av behandlingen. I denne forbindelse er det umulig å gjennomføre en gjentatt behandling med aminoglykosider i 2-4 uker etter siste administrasjon av legemidlet i denne gruppen på grunn av den høye sannsynligheten for bivirkninger.

I dental praksis brukes aminoglykosider i osteomyelitt og andre alvorlige prosesser forårsaket av multidrugsresistent flora til andre antibiotika, samt topisk (gentamicin) i periodontitt, stomatitt, cheilitt.

Spedbarn som fikk streptomycin i doser som overskrider det anbefalte maksimum, hadde CNS depresjon (stupor, sløvhet, koma eller dyp respiratorisk depresjon). Det skal huskes at alle aminoglykosider kan forårsake en blokkering av nevromuskulær overføring. Det må tas forsiktighet (inkludert ved bruk av amikacin, gentamicin, kanamycin, netilmicin og tobramycin) ved bruk i premature babyer og nyfødte, fordi deres nyrefunksjon er underutviklet, og dette kan føre til økning i T1/2 og manifestasjonen av toksiske effekter.

Til slutt skal det bemerkes at aminoglykosider er bredspektret bakteriedrepende antibiotika med en overveiende effekt mot aerob gram-negativ flora. Til tross for at aminoglykosider har større toksisitet i forhold til andre antibiotika, har de ikke mistet sin betydning, og brukes til å behandle alvorlige infeksjoner, inkludert endokarditt, sepsis, tuberkulose. En viktig egenskap ved virkningen av aminoglykosider er deres aktivitet mot de fleste forårsakende midler av farlige smittsomme sykdommer.